thumb|Ovaj heterotrimerni G protein je ilustrovan svojim teorijskim lipidnim sidrima. GDP je crn. Alfa lanac je žut. Beta i gama lanci su plavi. thumb|3D struktura heterotrimernog G-proteina Heterotrimerni G-protein, koji se ponekad nazivaju i "veliki" G proteini (za razliku od potklase manjih, monomernih malih GTPaza), su membranski povezani G-proteini koji formiraju heterotrimerni kompleks. Najveća nestrukturna razlika između heterotrimernog i monomernog G-proteina je u tome što se heterotrimerni proteini direktno vežu za svoje receptore na površini ćelije, zvane G-protein spregnuti receptori (GPCR). Ovi G-proteini se sastoje od alfa (α), beta (β) i gama (γ) podjedinica. Alfa podjedinica je vezana ili za GTP ili za GDP, koji služi kao prekidač za uključivanje/isključivanje za aktivaciju G-proteina.
Kada se ligandi vežu za GPCR, GPCR stiče GEF (faktor razmjene guaninskih nukleotida) sposobnost, koja aktivira G-protein zamjenom GDP-a na alfa podjedinici za GTP. Vezivanje GTP-a za alfa podjedinicu rezultira strukturnom promjenom i njegovom disocijacijom od ostatka G-proteina. Općenito, alfa podjedinica veže membranski vezane efektorske proteine za nizvodnu signalnu kaskadu, ali beta-gama kompleks također može obavljati ovu funkciju. G-proteini su uključeni u puteve kao što su cAMP/PKA put, ionski kanali, MAPK, PI3K.
Postoje četiri glavne porodice G-proteina: Gi/Go, Gq, Gs i G12/13.
Alfa podjedinice
thumb| Uloga G-proteina u putu aktiviranja G-protein spregnutog receptora Eksperimenti rekonstrukcije provedeni početkom 1980-ih pokazali su da pročišćene Gα podjedinice mogu direktno aktivirati efektorske enzime. GTP oblik α podjedinice transducina (Gt) aktivira cikličku GMP fosfodiesterazu iz vanjskih segmenata mrežnjačnih štapića, i GTP oblik α podjedinice stimulirajućeg G proteina (Gs) aktivira hormonski osjetljivu adenilat-ciklazu. Više od jedne vrste G proteina koegzistira u istom tkivu. Na primjer, u masnom tkivu, dva različita G-proteina sa zamjenjivim beta-gama kompleksima koriste se za aktiviranje ili inhibiranje adenilil-ciklaze. Alfa podjedinica stimulativnog G-proteina aktiviranog receptorima za stimulativne hormone može stimulirati adenilil-ciklazu, koja aktivira cAMP, koji se koristi za nizvodne signalne kaskade. S druge strane, alfa podjedinica inhibitornog G-proteina aktiviranog receptorima inhibitornih hormona može inhibirati adenilil-ciklazu, koja blokira nizvodne signalne kaskade.
Gα podjedinice se sastoje od dva domena, GTPaznog domena i alfa-heliks domena. Postoji najmanje 20 različitih Gα podjedinica, koje su podijeljene u četiri glavne grupe. Ova nomenklatura se zasniva na njihovoj homologiji sekvenci:
Porodica G-proteinaα-podjedinicaGenPrenos signalaUpotreba/Receptori (primjeri)Efekti (primjeri)Gi-porodica ()Gi/oαi, αoGNAO1, GNAI1, GNAI2, GNAI3Inhibicija adenilat ciklaze, otvara K+-kanale (putem β/γ podjedinica), zatvara Ca2+-kanaleMuskarinski M2 i M4, hemokinski receptori, α2-adrenoreceptori, serotoninski 5-HT1 receptori, histaminski H3 i H4, dopaminu D2-slični receptori, tip 2 kanabinoidnih receptora (CB2)Kontrakcija glatkih mišića, smanjenje neuronske aktivnosti, lučenje interleukina ljudskim leukocitimaGtαt (Transducin)GNAT1, GNAT2Aktivacija fosfodiesteraza 6RodopsinVidGgustαgust (Gustducin)GNAT3Aktivacija fosfodiesteraze 6Receptori okusaOkusGzαz GNAZInhibicija adenilat-ciklaze TrombocitiOdržavanje ionske ravnoteže perilimfne i endolimfne kohlearne tečnosti.Gs-familija ()GsαsGNASAktivacija adenilat ciklazeBeta-adrenoreceptori; Serotonin 5-HT4, 5-HT6 i 5-HT7; Receptori slični dopaminu D1, histamin H2, vazopresin V2, kanabinoidni receptori tipa 2 Povećanje broja otkucaja srca, opuštanje glatkih mišića, stimulacija neuronske aktivnosti, lučenje interleukina ljudskim leukocitima GolfαolfGNALAktivacija adenilat-ciklazeOlfaktorni receptori, dopamin D 1-like receptorsSmellGq-family ()Gqαq, α11, α14, α15, α16GNAQ, GNA11, , Aktivacija fosfolipaze-Cα1-Adrenoreceptori, Muskarinski M1, M3, and M5, Histamine H1, Serotonin 5-HT2 , Vazopresinski V1 receptoriKontrakcija glatkih mišića, fluks Ca2+G12/13-porodica ()G12/13α12, α13GNA12, GNA13Aktivacija Rho porodica GTPazaCitoskeletne funkcije, Kontrakcija glatkih mišića
Kompleks G beta-gama
β i γ podjedinice su blisko povezane jedna s drugom i nazivaju se G beta-gama kompleks. I beta i gama podjedinice imaju različite izoforme, a neke kombinacije izoformi rezultiraju dimerizacijom, dok druge kombinacije ne. Naprimjer, beta1 se veže za obje gama podjedinice, dok se beta3 ne veže ni za jednu. Nakon aktivacije GPCR-a, Gβγ kompleks se oslobađa iz Gα podjedinice nakon njegove GDP-GTP izmjene.
Funkcija Slobodni Gβγ kompleks može sam djelovati kao signalns molekula, aktiviranjem drugih sekundarnih glasnika ili direktnim otvaranjem ionskih kanala. Naprimjer, Gβγ kompleks, kada se veže za histaminske receptore, može aktivirati fosfolipazu A2. S druge strane, Gβγ kompleksi vezani za muskarinske receptore (muskarinske i acetilholinske receptore) direktno otvaraju kalijske kanale spregnute s unutrašnjim ispravljanjem (GIRK). Kada je acetilholin ekstracelularni ligand u putu, srčana ćelija normalno hiperpolarizira kako bi smanjila kontrakciju srčanog mišića. Kada supstance poput muskarina djeluju kao ligandi, opasna količina hiperpolarizacije dovodi do halucinacija. Stoga, pravilno funkcioniranje Gβγ igra ključnu ulogu u našem fiziološkom blagostanju. Posljednja funkcija je aktiviranje kalcijumskih kanala tipa L, kao u Farmakologija H3 receptora.
Heterotrimerni G-proteini u biljkama Signalizacija heterotrimernih G-proteina u biljkama odstupa od metazojskog modela na različitim nivoima. Naprimjer, prisustvo ekstra velikog G alfa, gubitak G alfa i regulatora signalizacije G-proteina (RGS) u mnogim biljnim lozama. Osim toga, G-proteini nisu neophodni za preživljavanje dikotiledonih biljaka, dok su neophodni za preživljavanje monokotiledonih biljaka.
Reference
Vanjski linkovi
Kategorija:Proteini perifernih membrana Kategorija:EC 3.6.5 Kategorija:Enzimi