La síndrome de Lesch-Nyhan (SLN), també coneguda com la síndrome de Nyhan, i gota juvenil és una malaltia hereditària poc freqüent causada per una deficiència total de l'enzim hipoxantina-guanina fosforibosiltranferasa (HGPRT), produïda per mutacions al gen HPRT. La manca de HGPRT provoca l'acumulació d'àcid úric als líquids corporals i dona lloc a hiperuricèmia i a hiperuricosúria.
Això condueix a problemes com la gota severa i problemes de ronyó, mal control dels músculs i endarreriment mental moderat. Aquestes complicacions normalment apareixen en el primer any de vida. Un tret cridaner del SLN és un comportament d'automutilació, caracteritzat per mossegades als dits i llavis i que comença al segon any de vida. Els símptomes neuronals inclouen ganyotes facials, retorciments involuntaris i moviments repetitius de braços i cames, semblants als d'aquells que pateixen la malaltia de Huntington. La causa directa d'anormalitats neurològiques encara no es coneix. Com que la manca d'HGPRT causa un mal ús de vitamina B₁₂, alguns nois poden desenvolupar anèmia megablàstica.
La malaltia s'associa al cromosoma X i l'al·lel causant és de tipus recessiu: la mare és normalment portadora del gen mutat i aquesta el passa als fills, encara que a un terç dels casos la mutació no és hereditària, sinó que sorgeix de nou. Aquells que pateixen la SLN pateixen de problemes físics i mentals al llarg de la seva vida i normalment són nois, rarament afecta a noies.
Els símptomes produïts per l'excés d'àcid úric (gota i símptomes renals) responen bé al tractament amb medicaments com l'al·lopurinol, el qual redueix els nivells d'àcid úric en sang. Els danys neuronals i el comportament auto mutilant no poden ser tractats. Malgrat no haver-hi cura, alguns pacients arriben a l'adultesa i amb tractaments experimentals s'ha arribat a alleujar alguns símptomes. La malaltia fou reconeguda per Michael Lesch i el seu mestre, el pediatre Bill Nyhan, que publicaren els seus descobriments el 1964. Hi ha també la síndrome de Kelley-Seegmiller, en qué només hi ha una deficiència parcial de l'enzim provocant símptomes més lleus, els afectats no pateixen d'autolesió, però és hereditària i es transmet de forma igual que el primer.
Signes i símptomes La SLN es caracteritza per tres grans trets: disfunció neurològica, alteracions cognitives i del comportament, automutilació inclosa, i sobreproducció d'àcid úric (hiperuricèmia). Els danys als ganglis basals provoquen que els malalts adoptin una característica postura d'esgrima. Alguns, a més, poden patir una anèmia macrocítica. Pràcticament tots els afectats són homes; els homes pateixen un creixement i una pubertat retardats. A més, la majoria desenvolupen una disminució de la mida dels testicles o atròfia testicular. D'altra banda, les dones, pateixen un augment dels risc de patir artritis gotosa però, normalment no són afectades per cap símptoma
Sobreproducció d'àcid úric Un dels primers símptomes de la malaltia és la presència de cristalls d'àcid úric, de la mida de grans de sorra, als bolquers dels infants afectats. La sobreproducció d'àcid úric pot conduir a la formació de cristalls o pedres d'àcid úric als ronyons, a l'urèter, o la bufeta urinària. Aquests cristalls poden dipositar-se a les articulacions podent arribar a produir artritis gotosa. La sobreproducció d'àcid úric es troba present des del naixement però, pot no ser reconeguda per proves rutinàries al laboratori. La concentració d'àcid úric és la majoria de cops normal, ja que l'excés de purines és eliminat des del començament a través de l'orina. Els cristalls normalment tenen un aspecte granulat de color taronja però, poden arribar a unir-se formant múltiples pedres petites o, fins i tot, grans pedres difícils d'expulsar. Les pedres, o càlculs, normalment causen hematúria (sang a l'orina) i augmenten el risc de patir infeccions al tracte urinari. Alguns afectats de LNS pateixen danys als ronyons deguts als càlculs renals. El símptoma més present de la malaltia són les pedres però, poden passar desapercebudes durant mesos o, fins i tot, anys.
Danys al sistema nerviós Durant el període anterior al naixement i poc temps després els individus que pateixen de LNS no pateixen cap anomalia. El fet més comú que es presenta és una disminució del to muscular (hipotonia) i endarreriment del desenvolupament, anomalies evidents entre els tres i sis mesos d'edat. Els afectats presenten retard a l'hora de seure i molts, fins i tot, mai caminen ni gategen. La manca de parla és també un fet comú associat a la síndrome de Lesch-Nyhan. La irritabilitat es fa notable més endavant, amb els primers signes de danys als sistema nerviós. Durant els primers anys, pateixen contraccions musculars involuntàries, pèrdua del control motor (distònia), moviments de retorciment (coreoacetosi) i un encorbament de la columna vertebral (opistotonus), causats pel desenvolupament extrapiramidal. A banda d'altres signes que inclouen espasmes, hiperreflèxia i reflex plantar (signe de Babinski). Aparentment s'observa una semblança als moviments deguts a una paràlisi cerebral, per aquest motiu, molts afectats són diagnosticats inicialment de paràlisi cerebral. El desordre motor és tan extens que la majoria dels malalts de LNS mai caminen, per tant, es veuen destinats a utilitzar una cadira de rodes de per vida.
Conducta d'autolesió Els afectats són retardats cognitivament i pateixen alteracions del comportament, aquests signes són presents entre els dos i tres anys. L'autolesió incontrolable, comunament associada a la síndrome de Lesch-Nyhan, apareix als tres anys. S'inicia amb mossos als llavis i la llengua; a mesura que la malaltia progressa, els malalts comencen a mossegar-se els dits i colpejar-se el cap. Durant períodes d'estrès la conducta d'autolesió pot incrementar. L'automutilació és una característica distintiva de l'afecció, afecta el 85% dels barons malalts. El retard cognitiu que pateixen la majoria dels afectats és difícil de distingir dels altres símptomes associats a la malaltia (alteracions del comportament i disfuncions del sistema motor). Moltes ocasions, la conducta és vista com una extensió psicològica de la tendència a l'autolesió: rebutgen plaers desitjats, responen l'amabilitat de forma freda o furiosa, no són capaços de contestar preguntes correctament (malgrat haver estudiat i desitjar aprovar), etc. El comportament compulsiu també inclou agressivitat, vòmits, escopinades i coprolàlia (grolleries involuntàries). Els desenvolupament d'aquest tipus de conducta es fa visible durant el primer any d'edat o la infància però, altres no apareixen fins a una edat avançada.
La SLN en dones Les dones portadores són generalment asimptomàtiques però, experimenten un increment en l'excreció d'àcid úric. Algunes poden desenvolupar els símptomes d'hiperuricèmia i patir gota durant els seus darrers anys. Les proves per ha detectar l'afecció són útils per a revelar la possibilitat de transmetre la malaltia a un fill mascle. Quan neix un fill que pateix de LNS la mare ha de fer una prova per a detectar la malaltia. En cas de no ser portadora, és a dir, tenir un resultat negatiu a la prova, indica que l'afecció del fill és resultat d'una mutació. Per tant, el risc de transmetre la malaltia als germans no augmenta. Les dones portadores del gen defectuós tenen un 50% de possibilitats de transmetre la malaltia als seus fills. Perquè una dona sigui afectada necessita tenir dues còpies del gen mutat, una d'elles hauria de ser heretada del seu pare, malalt de SLN. Els homes que pateixen d'aquesta malaltia no acostumen a tenir descendència degut als efectes de la síndrome. També és possible per a una dona heretar el cromosoma X del seu pare sense que aquest estigui afectat, degut a una mutació del gen HPRT. Baix aquestes circumstàncies una noia pot néixer amb la malaltia, encara que es coneixen alguns casos que això hagi ocorregut, és molt poc comú. La gran majoria de pacients amb la síndrome de Lesch-Nyhan són homes.
Diagnòstic Quan un individu afectat ha desenvolupat completament els tres elements clínics de la sobreproducció d'àcid úric, disfunció neurològica i disturbis cognitius i del comportament, és fàcil fer el diagnòstic de la SLN. Les dificultats d'aquest, però, són abundants durant els primers estadis de la malaltia, quan els trets principals encara no són visibles. Normalment la sospita ve donada quan l'endarreriment en el desenvolupament de l'individu ve acompanyat d'hiperuricèmia o pedres al ronyó (litiasi renal) junt amb sang a l'orina (hematúria),causades per càlculs formats per àcid úric. Però la major part de les vegades, la SLN s'identifica en manifestar-se el comportament auto mutilant, malgrat que aquest símptoma també sorgeixen altres malalties com ara retards mentals, autisme, síndrome de Rett, síndrome de Cornelia de Lange, síndrome de Tourette, síndrome de Riley-Day i neuropatia sensorial entre altres malalties psiquiàtriques. En alguns d'aquests trastorns sovint es perd teixit per les lesions auto produïdes. El fet de mossegar-se dit i llavis és un tret molt característic de la SLN; en altres síndromes el comportament consisteix més a copejar-se el cap i altres mutilacions menys específiques. Per tant, la SLN és clarament identificable quan s'ajunten la hiperuricèmia, la disfunció neuronal i el comportament auto mutilant.
Apropament al diagnòstic La proporció de sals d'àcid úric a l'orina en proporció a la creatinina és elevada i demostra la seva sobreproducció. La hiperuricèmia, malgrat estar present freqüentment, no és un símptoma en el qual podem confiar del tot per diagnosticar la malaltia. Si l'activitat de l'enzim HGPRT en cèl·lules de qualsevol teixit és menor de l'1,5% de l'activitat normal es pot confirmar la SLN. També l'estudi del gen HPRT podrien assegurar el diagnòstic i són particularment útils per posteriors proves a dones amb risc de ser portadores com, per exemple, familiars del sexe femení de l'afectat.
Proves L'ús de proves bioquímiques per detectar portadors exigeix molt treball i és utilitzada poques vegades. Les anàlisis bioquímiques dutes a terme al fol·licle pilós han donat lloc poques vegades a falsos positius i negatius. Seria apropiat fer créixer els limfòcits d'una dona baix sospita de ser portadora en tioguanina-6 (un anàleg de la purina), el qual només permet sobreviure a les cèl·lules amb deficiència de HGPRT. El test genètic molecular és el més efectiu conegut, ja que el gen HPRT1 és l'únic conegut associat a la SLN. Es disposen de seqüències d'ARNm que permeten detectar mutacions a l'esmentat gen d'homes afectats per la malaltia. Tècniques com la RT-PCR(reacció en cadena de la polimerasa), el complex genòmic PCR i l'anàlisi de seqüències (ADNc i ADN genòmic) són emprades pel diagnòstic de malalties genètiques. Si el test de RT-PCR mostra ADNc amb manca d'un exó sencer o de més d'un, aleshores es realitza la prova del complex genòmic PCR. Aquesta tècnica amplifica els nou exons del gen HPRT1 com vuit productes de la PCR. Si l'exó en qüestió està esborrat, la banda corresponent no hi serà al complex PCR. Malgrat això, en cas que l'exó sigui present, aquest està seqüenciat per identificar la mutació, causant així l'exclusió de l'exó del ADNc, és a dir, que no s'observarà aquella seqüència en el ADNc. Així, gràcies als buits en el ADNc, es pot saber que o bé hi ha una mutació o bé falta un exó al gen.
Genètica miniatura|La SLN s'hereta a través del cromosoma X.La síndrome de Lesch-Nyhan és deguda a una mutació del gen HPRT1. Aquest codifica l'enzim hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (HPRT o HGPRT). L'HPRT està involucrat amb les rutes bioquímiques que el cos utilitza per a produir nucleòtids de purina, un dels components de l'ADN i l'ARN. Els defectes en aquest enzim produeixen una sobreproducció d'àcid úric. El gen HPRT es troba al cromosoma X, per tant, la LNS és una malaltia hereditària lligada al cromosoma X.