Les prostaglandines són un conjunt de molècules senyal de caràcter lipídic de tipus icosanoide, el precursor de les quals és l'àcid araquidònic. Estan formades per 20 àtoms de carboni, un grup d'àcid carboxílic i un anell de cinc carbonis (ciclopentà).
Aquestes molècules estan presents en gairebé tots els teixits, inclòs en el líquid cefalorraquidi, i actuen com a mediadors en un gran nombre de processos fisiològics, com ara la vasoconstricció, la inflamació o la coagulació de la sang.
Existeixen diversos tipus de prostaglandines, amb cèl·lules diana i funcions diferents. Es classifiquen per la seva estructura química, utilitzant lletres de la «A» fins a la «I» (és a dir, des de «PGA» fins a«PGI» per designar els substituents que posseeix l'anell carbònic, i subíndex numèrics (PGA₃) per indicar el nombre d'enllaços no saturats.
Les prostaglandines, a causa de la seva participació en processos inflamatoris que produeixen danys en l'ADN, tenen una important vinculació amb el càncer i les malalties neurodegeneratives.
Història Les prostaglandines van ser descobertes el 1930 per dos ginecòlegs nord-americans (Kurgrok i Lieb), que van observar que secrecions de les glàndules genitals de mamífers induïen contracció i relaxació en preparacions de múscul llis aïllat, en concret d'úter humà. Ulf Svante von Euler, el 1935, va aïllar el compost responsable a partir del líquid seminal i el va identificar com un àcid liposoluble, que va denominar prostaglandina (del grec prostates i el llatí glandula), ja que considerava que aquesta substància es trobava únicament a la pròstata. Més tard es va demostrar que les prostaglandines són secretades per molts altres teixits, en els quals duen a terme diverses funcions. A causa de la Segona Guerra Mundial, no va haver-hi més avanços en aquest camp fins al 1969, quan E. J. Corey va portar a terme les primeres síntesis totals de prostaglandines F₂α i E₂. Per aquest treball va guanyar el Premi Japó el 1989. Des de llavors, l'interès científic per aquestes molècules ha anat en augment i s'ha trobat relació amb moltes funcions de l'organisme.
Poc després, el 1970, Sultan Karim va ser el primer a utilitzar les prostaglandines per la inducció satisfactòria del part. Des de llavors, nombrosos informes han confirmat l'èxit dels resultats en la inducció del part en pacients amb cèrvix immadur. El 1971, es va determinar que els fàrmacs similars a l'aspirina poden inhibir la síntesi de prostaglandina.
El Premi Nobel de Fisiologia o Medicina del 1982 va ser concedit als bioquímics Sune K. Bergström, Bengt I. Samuelsson i John R. Vane «pels seus descobriments sobre les prostaglandines i substàncies actives biològiques relacionades».
Estructura i síntesi Les prostaglandines pertanyen a la família dels icosanoides, és a dir, són molècules lipídiques originades a causa de l'oxigenació de l'àcid araquidònic i estan caracteritzades per presentar un anell de cinc carbonis i un grup carboxílic.
miniatura|Exemple de l'estructura d'una prostaglandina (PGH2)
Síntesi
Les prostaglandines, juntament amb altres eicosanoides com el tromboxà o el leucotriè, provenen de l'àcid araquidònic (AA), un àcid gras poliinsaturat 20:4 present a les membranes cel·lulars i derivat de l'àcid linoleic, un àcid gras essencial per als mamífers.
Les dues principals rutes oxidatives enzimàtiques de l'àcid araquidònic són la via de la lipoxigenasa i la via de la ciclooxinsa. Via de la lipoxigenasa (LOX), la qual té com a productes principals els leucotriens, els HETE (àcids hidroxieicosatretaenoics) i les lipoxines. Via de la ciclooxigenasa (COX), la qual té com a productes principals les prostaglandines, les prostaciclines i els tromboxans.Vies d'obtenció dels diferents icosanoides http://themedicalbiochemistrypage.org/es/eicosanoids-sp.php Aquests dos enzims no actuen sobre l'AA esterificat, pel qual primer ha de ser alliberat en forma d'àcid gras lliure dels fosfolípids (en el segon carboni de la fosfatidilcolina i la fosftidiletanolamina) de membrana per fosfolipases.
L'hidrolització de l'àcid araquidònic d'aquests lípids de membrana depèn de l'activació de les fosfolipases cel·lulars (A2 i/o C) a partir de l'acció d'estímuls externs com l'adrenalina, la trombina o la bradicina que causen l'activació d'una proteïna G.Alberts, Bruce; Alexander Johnson, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts, i Peter Walters. Molecular Biology of the Cell; Fourth Edition. Nova York i Londres: Garland Science, 2002. . OCLC 145080076 48122761 57023651 69932405. Un cop obtingut, l'àcid araquidònic és metabolitzat en forma ràpida fins a obtenir productes oxigenats per acció de diferents sistemes enzimàtics com la ciclooxigenasa, lipooxigenases o famílies del citocrom P-450. La prostaglandina H2 sintasa-1 catalitza la formació de prostaglandina H₂ a partir de l'àcid araquidònic en dos passos: una reacció catalitzada per la ciclooxigenasa i l'altra per la peroxidasa. Aquest enzim és un homodímer amb una estructura complexa constituïda fonamentalment per hèlix α i es troba unit a la membrana del reticle endoplasmàtic de forma que no es troba inserit dins, sinó que es col·loca al llarg de la superfície externa de la membrana ancorat a través d'un grup d'hèlixs α amb superfície hidròfoba.Berg J.; Tymoczko J.; Stryer L. (2002) Biochemistry. W. H. Freeman and Company
Existeixen dues isoformes d'aquest enzim: COX-1 (s'expressa en forma constitutiva en totes les cèl·lules) i COX-2 (no es mostra de forma constituiva però pot ser induïda per citocines, factors de creixement,endotoxines i carcinogens del tabac). Les ciclooxigenases actuen sobre l'àcid araquidònic i provoquen dues accions diferents: oxigena i produeix una estructura d'anell formant l'endoperòxid cíclic PGG2 i una activitat de peroxidasa que transforma PGG₂ a PGH₂.David L. Nelson, Michael M. Cox (2009): Lehninger: Principios de Bioquímica, 5a edició, Ediciones Omega.
Els endoperòxids obtinguts (G i H) són químicament inestables, però per acció enzimàtica es transformen en diversos productes que inclouen les prostaglandines (PGE₂, PGD₂, PGF₂ PGI₂ i tromboxans(TXA2)). Les diferents classes de prostaglandines es formen per l'acció de reductases i isomerases.
Totes les cèl·lules són capaces de sintetitzar endoperòxids cíclics a partir de l'àcid araquidònic un cop lliure (a excepció dels eritròcits) però la seva transformació varia en cada teixit, ja que depèn dels enzims que estiguin presents. Per exemple, el pulmó pot sintetitzar tant prostaglandines com tromboxans, en canvi, les plaquetes no presenten els enzims necessaris per sintetitzar prostaglandines (però presenten TXA2, així que tenen la possibilitat de sintetitzar tromboxà). miniatura|Esquema tipus prostaglandines i inhibició
Mecanisme d'acció Les prostaglandines, les prostaciclines, els tromboxans i els leucotriens i altres eicosanoides són hormones locals amb funció autocrina i paracrina, ja que són de vida breu. Com a tals alteren activitats de les cèl·lules on se sintetitzen i de les cèl·lules adjacents per unió a receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs, també coneguts com a receptors transmembrana de set dominis o 7TM), una gran família de receptors proteics que detecten molècules del medi extracel·lular i activen vies intracel·lulars de transducció de senyal, i en última instància, respostes cel·lulars. La natura d'aquests efectes varia d'un tipus de cèl·lula a un altre segons el tipus de receptor, a diferència de les accions més comunes de les hormones universals, com la insulina o el glucagó.
Alliberament de prostaglandines de la cèl·lula
Inicialment es creia que les prostaglandines sortien de les cèl·lules a través de difusió passiva, a causa de la seva alta lipofília. El descobriment del transportador de prostaglandina PGT, SLCO2A1, que regula la captació cel·lular de prostaglandines, ha demostrat que la difusió no pot explicar la penetració de les prostaglandines a través de la membrana cel·lular.
Transducció de senyal: interacció amb les proteïnes G
Les prostaglandines intervenen en la transmissió del missatge que determinats tipus d'hormones envien a les cèl·lules efectores. La interacció entre l'hormona i els receptors de membrana provoca, a través de la prostaglandina sintetasa, un augment de la síntesi de les prostaglandines. Aquestes, unint-se als seus GPCRs específics, són capaces d'activar indirectament la formació del nucleòtid AMP cíclic (AMPc), un segon missatger emprat en les rutes de transducció de senyal cel·lular com a resposta a un estímul extern o intern, com pot ser una hormona, o una resposta de regulació postraduccional, estimulant diverses funcions cel·lulars. Quan una prostaglandina s'uneix al seu GPCR li provoca un canvi conformacional, el qual li permet actuar com un factor intercanviador de nuclèotids de guanina (GEF). El GPCR pot llavors activar la proteïna G amb la qual està associada substituint el nucleòtid GDP que té enllaçat per un GTP. La subunitat alfa de la proteïna (Gα), juntament amb el GTP que té enllaçat, pot llavors dissociar-se de les subunitats beta i gamma (Gβγ). La primera activa cascades de senyalització cel·lular, per exemple mitjançant l'adenilat ciclasa i la consegüent generació d'AMPc, mentre que les segones poden exercir funcions biològiques com l'apertura de canals. Concretament, l'acció de les prostaglandines està relacionada amb canvis en l'AMPc, sintetitzat per l'adenilat ciclasa, enzim localitzat a la membrana cel·lular i activat pels activadors de la subunitat alfa de la proteïna G. L'AMPc s'uneix a la cinasa A, i mitjançant un canvi conformacional, aquesta fosforil·la els residus de serina o treonina de substrats proteics, provocant així un canvi en l'activitat d'aquests substrats i desencadenant per tan diversos processos cel·lulars. En determinades circumstàncies, però, el mateix tipus de prostaglandina també pot inhibir l'adenilat ciclasa i impedir les funcions cel·lulars que hauria d'estimular. Tanmateix, la intensitat d'acció de diferents tipus de prostaglandines sobre l'adenil ciclasa no és la mateixa.
Inhibició de les prostaglandines Els inhibidors de les prostaglandines presenten diversos usos farmacològics, principalment com antiinflamatoris, analgèsics i antipirètics. Exemples d'antagonistes de les prostaglandines són els següents: miniatura|Inhibició de la ciclooxigenasa: el grup acetil (vermell i blanc), serina (verd clar), àcid salicílic (esferes grans), la resta de la proteïna es mostra de color verd foscProtein Data Bank, Molecule of the Month by David Goodsell, http://www.rcsb.org/pdb/101/motm.do?momID=17
AINE (antiinflamatoris no esteroidals), on s'inclou l'aspirina (àcid acetilsalicílic): inhibeixen la ciclooxigenasa 1 i 2 (COX-1 i COX-2), i per tant, la síntesi de prostaglandines i tromboxans. Corticosteroides: inhibeixen la producció de la fosfolipasa A2, enzim que catalitza la hidròlisi de l'àcid araquidònic (precursor de les prostaciclines) dels fosfolípids.