El tim o timus és un òrgan limfoide primari situat al mediastí anterior i superior, darrere de l'estèrnum i per davant del pericardi i dels grans vasos. És un òrgan essencial en el desenvolupament del sistema immunitari adaptatiu, perquè proporciona el microambient on els precursors limfoides procedents de la medul·la òssia maduren fins a esdevenir limfòcits T funcionals.Remien K, Jan A. Anatomy, Head and Neck, Thymus. StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2025. Disponible a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539748/Thapa P, Farber DL. The role of the thymus in the immune response. Thoracic Surgery Clinics. 2019;29(2):123-131. doi:10.1016/j.thorsurg.2018.12.001. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6446584/
La funció principal del tim és generar un repertori de cèl·lules T capaç de reconèixer antígens presentats per molècules del complex major d'histocompatibilitat i, alhora, limitar l'aparició de limfòcits fortament autoreactius. Per això el tim és important tant per a la defensa contra infeccions com per al manteniment de la tolerància immunitària.Klein L, Kyewski B, Allen PM, Hogquist KA. Positive and negative selection of the T cell repertoire: what thymocytes see and do not see. Nature Reviews Immunology. 2014;14(6):377-391. doi:10.1038/nri3667. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4757912/
Anatomia El tim consta habitualment de dos lòbuls units per teixit connectiu. En els infants és relativament gran en proporció al cos, mentre que després de la pubertat disminueix progressivament de mida i bona part del parènquima limfoide és substituït per teixit adipós. Tot i aquesta involució, el tim no desapareix completament i pot conservar certa activitat limfopoètica durant l'edat adulta.Lynch HE, Goldberg GL, Chidgey A, Van den Brink MRM, Boyd R, Sempowski GD. Thymic involution and immune reconstitution. Trends in Immunology. 2009;30(7):366-373. doi:10.1016/j.it.2009.04.003. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2750859/
Topogràficament, es localitza al mediastí anterior i superior. Pot estendre's des de la part inferior del coll fins a la regió situada davant del cor, especialment en fetus, nounats i infants. Té relació anterior amb l'estèrnum i posterior amb el pericardi, l'arc aòrtic, la vena braquiocefàlica esquerra i altres estructures mediastíniques.
La irrigació arterial prové sobretot de branques de les artèries toràciques internes i de les artèries tiroïdals inferiors, amb aportacions variables d'altres branques mediastíniques. El drenatge venós es dirigeix cap a venes toràciques internes, tiroïdals inferiors i braquiocefàliques. El drenatge limfàtic s'orienta cap a ganglis mediastínics, traqueobronquials i cervicals baixos.Bennett B, et al. Thymectomy. StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2025. Disponible a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK564302/
La innervació inclou fibres procedents del sistema nerviós simpàtic i del nervi vague. Aquestes fibres arriben principalment al voltant dels vasos sanguinis i dels plexes perivasculars. També s'han descrit branques del nervi frènic que arriben a la càpsula tímica, sense penetrar de manera significativa en el parènquima.Bruss DM, et al. Anatomy, Head and Neck: Blood Thymus Barrier. StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2023. Disponible a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546601/
Histologia El tim està envoltat per una càpsula de teixit connectiu que envia prolongacions cap a l'interior de l'òrgan. Aquestes prolongacions, anomenades trabècules, divideixen cada lòbul en lobulets parcials. Cada lobulet presenta una zona perifèrica més fosca, el còrtex, i una zona central més clara, la medul·la tímica.
El còrtex tímic conté una gran densitat de timòcits immadurs, que són limfòcits T en desenvolupament. També hi ha cèl·lules epitelials tímices corticals, macròfags i altres cèl·lules del microambient estromal. La gran quantitat de timòcits explica que el còrtex es tenyeixi més intensament en preparacions histològiques convencionals.
La medul·la tímica conté menys timòcits i una proporció més gran de cèl·lules epitelials tímices medul·lars, cèl·lules dendrítiques i macròfags. En aquesta zona tenen lloc processos essencials per a la tolerància central, inclosa l'eliminació o desviació funcional de cèl·lules T que reconeixen amb massa intensitat antígens propis.Kurd N, Robey EA. T-cell selection in the thymus: a spatial and temporal perspective. Immunological Reviews. 2016;271(1):114-126. doi:10.1111/imr.12398. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4938245/
Una estructura característica de la medul·la són els corpuscles de Hassall, formats per cèl·lules epitelials reticulars disposades en capes concèntriques. Tradicionalment s'han descrit com a estructures de cèl·lules epitelials aplanades i queratinitzades. La seva funció exacta ha estat discutida, però s'han relacionat amb la maduració del microambient medul·lar, la regulació de cèl·lules dendrítiques, la generació de limfòcits T reguladors i l'eliminació de timòcits apoptòtics.Watanabe N, Wang YH, Lee HK, et al. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Nature. 2005;436:1181-1185. doi:10.1038/nature03886.
Barrera hematotímica El còrtex del tim disposa d'una barrera hematotímica que limita l'exposició dels timòcits immadurs a macromolècules circulants. Aquesta barrera depèn de l'endoteli capil·lar, la làmina basal, cèl·lules perivasculars, macròfags i cèl·lules epitelials tímices. La seva funció principal és preservar un entorn controlat perquè la selecció dels timòcits no sigui interferida per antígens circulants aliens al procés educatiu intratímic.
La barrera és especialment rellevant al còrtex, on els timòcits encara no han completat la selecció positiva. La medul·la, en canvi, és més permeable a la interacció amb cèl·lules presentadores d'antigen i participa en la presentació d'antígens propis necessària per a la tolerància central.
Desenvolupament embrionari El component epitelial del tim deriva principalment de l'endoderma de la tercera bossa faríngia. Durant el desenvolupament embrionari, els primordis tímics es formen a la regió faríngia i descendeixen cap al mediastí, on s'estableixen en la seva posició definitiva. Aquest procés està estretament relacionat amb el desenvolupament de les glàndules paratiroides, també derivades de les bosses faríngies.Miles B, et al. Embryology, Pharyngeal Pouch. StatPearls. Treasure Island: StatPearls Publishing; 2023. Disponible a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557724/
La formació normal del tim requereix interaccions entre l'endoderma faríngi, el mesènquima circumdant i cèl·lules derivades de la cresta neural. Alteracions d'aquests processos poden donar lloc a hipoplàsia o aplàsia tímica i, per tant, a defectes de la immunitat cel·lular.Figueiredo M, et al. Thymus inception: molecular network in the early stages of thymus organogenesis. Frontiers in Immunology. 2020;11:571. doi:10.3389/fimmu.2020.00571. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7460828/
Un exemple clínic és la síndrome de deleció 22q11.2, històricament relacionada amb la síndrome de DiGeorge. En aquesta entitat pot aparèixer hipoplàsia tímica, amb reducció variable de la producció de limfòcits T. La gravetat immunològica depèn del grau de desenvolupament tímic residual.McDonald-McGinn DM, et al. 22q11.2 Deletion Syndrome. GeneReviews. Seattle: University of Washington; actualitzat 2025. Disponible a: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1523/
Desenvolupament de les cèl·lules T Els limfòcits T no s'originen inicialment al tim, sinó a partir de precursors hematopoètics produïts a la medul·la òssia. Aquests precursors migren cap al tim, on reben senyals del microambient tímic que en dirigeixen la proliferació, diferenciació i selecció. Durant aquest procés reben el nom de timòcits.
Els timòcits passen per diverses etapes definides per l'expressió de molècules de superfície. En fases primerenques no expressen ni CD4 ni CD8; després esdevenen cèl·lules doble positives CD4+CD8+, i finalment maduren com a limfòcits T CD4+ o CD8+. Aquest procés està associat a la generació i prova del receptor de cèl·lula T, o TCR.
La recombinació dels gens del TCR genera una gran diversitat de receptors, capaços potencialment de reconèixer una enorme varietat d'antígens. Aquesta diversitat és beneficiosa per a la defensa contra patògens, però també comporta el risc de generar receptors autoreactius. Per això el tim no només produeix limfòcits T, sinó que els sotmet a mecanismes estrictes de selecció.
Selecció positiva i negativa La selecció positiva té lloc principalment al còrtex tímic. En aquesta fase, els timòcits que reconeixen de manera adequada molècules pròpies del complex major d'histocompatibilitat reben senyals de supervivència. Els timòcits que no poden interactuar funcionalment amb aquestes molècules moren per apoptosi, un procés sovint anomenat mort per negligència.
La selecció positiva també contribueix a determinar si el timòcit madurarà cap a la línia CD4+ o CD8+. De manera general, el reconeixement de molècules MHC de classe II s'associa amb el desenvolupament de limfòcits T CD4+, mentre que el reconeixement de molècules MHC de classe I s'associa amb limfòcits T CD8+.
La selecció negativa ocorre sobretot a la medul·la tímica. En aquesta fase, els timòcits que reaccionen amb alta afinitat contra antígens propis són eliminats o redirigits cap a llinatges reguladors. Aquest procés és essencial per reduir el risc d'autoimmunitat, encara que no elimina completament totes les cèl·lules potencialment autoreactives.
Un element important de la tolerància central és el gen AIRE (regulador autoimmune), expressat en cèl·lules epitelials tímices medul·lars. AIRE facilita l'expressió intratímica de molts antígens associats a teixits perifèrics, fet que permet presentar-los als timòcits en desenvolupament. Les mutacions en AIRE s'associen a defectes de tolerància central i a síndromes autoimmunitàries.Peterson P, Org T, Rebane A. Transcriptional regulation by AIRE: molecular mechanisms of central tolerance. Nature Reviews Immunology. 2008;8(12):948-957. doi:10.1038/nri2450. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC2785478/
El tim també participa en la formació de limfòcits T reguladors, una població que contribueix a controlar respostes immunitàries excessives o autoreactives a la perifèria. La generació d'aquestes cèl·lules depèn de senyals antigènics, coestimuladors i citocines presents al microambient tímic.Owen DL, Sjaastad LE, Farrar MA. Regulatory T cell development in the thymus. Journal of Immunology. 2019;203(8):2031-2041. doi:10.4049/jimmunol.1900662. Disponible a: https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6910132/
Microambient tímic El tim funciona com un òrgan especialitzat perquè combina timòcits en maduració amb una xarxa de cèl·lules estromals. Les cèl·lules epitelials tímices corticals són importants per a la selecció positiva, mentre que les cèl·lules epitelials tímices medul·lars i les cèl·lules dendrítiques participen de manera destacada en la selecció negativa i la tolerància central.
A més de cèl·lules epitelials, el microambient tímic inclou macròfags, cèl·lules dendrítiques, fibroblasts, cèl·lules endotelials i components de la matriu extracel·lular. Aquest conjunt proporciona senyals de contacte cel·lular, quimiocines, citocines i gradients espacials que orienten el moviment i la maduració dels timòcits des de la regió cortical fins a la medul·lar.
Els macròfags tímics eliminen una gran quantitat de timòcits apoptòtics generats durant el procés de selecció. Aquesta eliminació és necessària perquè només una fracció dels timòcits que entren al procés de maduració acaba sortint del tim com a limfòcit T funcional.
Involució tímica