frame|Regió HLA del cromosoma 6 Lantigen leucocitari humà (HLA) és el nom que rep en humans el complex d'histocompatibilitat principal (MHC) s'anomena sistema de. Aquest gran locus conté un gran nombre de gens relacionats amb les funcions del sistema immunitari en humans. Aquest grup de gens es troben al cromosoma 6, i codifiquen la síntesi de proteïnes presentadores d'antigen de la superfície cel·lular i d'altres gens. Els gens HLA són la versió humana dels gens MHC que són presents en gairebé tots els vertebrats (i d'aquí que aquests siguin els gens més estudiat del MHC). Les proteïnes la informació de les quals es troba en certs gens també s'anomenen antígens a causa que es van descobrir com a factors en trasplantaments d'òrgans. El complex major HLA són elements essencials per a la funció immunitària. Cada tipus d'antigen desenvolupa una funció determinada: Els antígens HLA equivalents a la classe I (A, B i C) del MHC presenten pèptids des de dins la cèl·lula (inclosos pèptids virals si n'hi ha). Aquests pèptids són produïts a partir de proteïnes digerides que són torcejades als proteosomes. Normalment els pèptids són petits polímers de 9 aminoàcids de longitud aproximadament. Els antígens forans ataquen les cèl·lules T-killers (també anomenades CD8 positives o cèl·lules citotòxiques T) que destrossen cèl·lules. Els antígens HLA equivalents als de la classe II del MHC (DP, DM, DOA, DOB, DQ i DR) presenten antígens per fora de la cèl·lula als limfòcits T. Aquests antígens determinats estimulen les cèl·lules T-helpers perquè es multipliquin. Posteriorment, aquestes cèl·lules T-helpers estimulen la producció d'anticossos per a aquest antigen específic. Els antígens propis són suprimits pels les cèl·lules T supressores. Els antígens HLA equivalents als components codificats de la classe III del MHC del sistema del complement. El complex HLA té altres funcions. És important en la defensa contra malalties i pot ser la causa del rebuig en trasplantaments. Aquest complex pot protegir contra càncers o no fer-ho (si a la baixa per una infecció). L'HLA pot intervenir en les malalties autoimmunitàries (com per exemple la diabetis tipus I o la malaltia celíaca). Per altra banda, en la reproducció l'HLA pot estar relacionat amb l'olor dels individus i pot estar relacionat en la selecció de parella. A banda dels gens que codifiquen el 6 antígens principals, hi ha un gran nombre de gens, molts dels quals es troben involucrats en la funció immunitària, localitzats al complex HLA. La diversitat en l'HLA de la població humana és un element a tenir en compte en la defensa envers malalties, i, com a conseqüència, la probabilitat que dos individus sense lligams familiars tinguin les molècules d'HLA idèntiques en tots els locus és molt baixa. Històricament, els gens HLA eren identificats a conseqüència de si el trasplantament d'òrgans entre individus d'HLA similars tenia bon resultat o no.
Funcions Les proteïnes codificades per als HLAs són les que es troben a la part exterior de les cèl·lules del cos que són (realment) úniques a cada persona. El sistema immunitari utilitza els HLAs per diferenciar les cèl·lules pròpies de les que no ho són. Qualsevol cèl·lula que mostri l'HLA d'una persona determinada pertany a aquesta persona (i per tant no és una cèl·lula invasora, un potencial patogen).
frame|esquerra|La proteïna DR (DRA:DRB1*0101 productes gènics) amb lligand d'enllaç de l'enterotoxina de l'estafilococ, mostra tots els residus dels aminoàcids de, com a màxim, 5 Àngstroms del pèptid SEI. PDG 2G9H.
En malalties infecciones Quan un patogen forà entra a l'organisme, unes cèl·lules específiques anomenades cèl·lules presentadores de l'antigen (APCs) “es mengen” el patogen mitjançant un procés anomenat fagocitosi. Les proteïnes del patogen són trencades en traços petits (pèptids) que seran carregades en els antígens d'HLA (exactament a la classe II del MHC). Aleshores, són exposats per les cèl·lules presentadores de l'antigen per a unes determinades cèl·lules del sistema immunitari anomenades limfòcits T, les quals produiran reaccions diverses per tal d'eliminar el patogen. Mitjançant un procés similar, les proteïnes (tant del propi cos com les foranes, així com les víriques) produïdes a la majoria de cèl·lules són presentades en els antígens HLA (específicament la classe I de l'HMC) a la superfície cel·lular. Les cèl·lules infectades poden ser reconegudes i destruïdes pels components del sistema immunitari (concretament CD8+ cèl·lules T). La imatge mostrada presenta una regió proteica d'un patogen bacterià (pèptid SEI) enllaçat dins la porció vinculant més allunyada de la molècula HLA-DR1. Al dibuix molt per sota, un punt de vista diferent, es pot veure tot un DQ amb un pèptid unit en una esquerda similar, com es veu des del costat. pèptids relacionats amb la malaltia encaixen en aquests "espais" de la mateixa manera que una mà s'inscriu en un guant o un ajust clau en un pany. En aquestes configuracions es presenten pèptids a les cèl·lules T. Els limfòcits T estan restringits per les molècules HLA quan certs pèptids estan dins de l'esquerda vinculant. Aquestes cèl·lules tenen receptors que són com anticossos i cada cèl·lula només reconeix algunes combinacions de classe II-pèptid. Una vegada que una cèl·lula T reconeix un pèptid dins d'una classe de molècules de MHC II pot estimular les cèl·lules B que també reconeixen la mateixa molècula en els seus anticossos sigma. Per tant, aquestes cèl·lules T ajuden a les cèl·lules B produeixen anticossos per a proteïnes que tots dos reconeixen. Hi ha milers de milions de combinacions diferents de cèl·lules T possible en cada persona que es pot fer per reconèixer els antígens, molts es treuen durant la creació, ja que reconeixen antígens propis. Cada HLA pot pèptids s'uneixen moltes, i cada persona té tres tipus de HLA i pot tenir quatre isoformes de la DP, 4 isoformes de DQ i 4 isoformes del RD (2 de DRB1, i 2 de DRB3, DRB4 o DRB5) per a un total de dotze isoformes. En els heterozigots com és difícil per a les proteïnes relacionades amb la malaltia d'escapar a la detecció.
En els rebuigs de trasplantaments. Qualsevol cèl·lula que mostra algun altre tipus d'HLA és "no-pròpia" i és un invasor, donant com a resultat el rebuig del teixit que contingui aquestes cèl·lules. A causa de la importància de l'HLA en el trasplantament, els HLA es troben entre els més sovint introduïts per serologia o PCR en relació amb qualsevol altre al·lel autosòmic. + HLA i malalties autoimmunitàries Al·lel d'HLA Malalties amb risc incrementat Risc relatiu HLA-B27 Espondilitis anquilosant 12 Artritis postgonococal 14 Uveïtis anterior aguda 15 HLA-DR3 Hepatitis autoimmune 14 Síndrome de Sjögren primària 10 Diabetis mellitus de tipus 1 5 HLA-DR4 Artritis reumatoide 4 Diabetis mellitus de tipus 1 6 HLA-DR3 i-DR4 combinats Diabetis mellitus de tipus 1 15 HLA-B47 deficiència de 21-hydroxilasa 15 Per a qualsevol terme referit a les taules, la referència és:Table 5-7 in: 8th edition.
A l'autoimmunitat Els tipus d'HLA s'hereten, i alguns d'ells estan relacionats amb malalties autoimmunitàries i altres malalties. Les persones amb certs antígens HLA són més propenses a desenvolupar certes malalties autoimmunitàries, com ara la diabetis tipus I, l'espondilitis anquilosant, la malaltia celíaca, el lupus eritematós sistèmic, miastènia greu, miositis per cossos d'inclusió i la síndrome de Sjögren. La tipificació d'HLA s'ha portat a una certa millora i l'acceleració en el diagnòstic de la malaltia celíaca i la diabetis tipus 1, però perquè la DQ2 resulti útil és necessari que la resolució de B1* sigui alta (resolució de 0201 * fins a * 0202), resolució de DQA1 *, o serotipificació DR. La serotipificació actual pot resoldre, en un sol pas, DQ8. La tipificació d'HLA en l'autoimmunitat s'està utilitzant cada vegada més com una eina en el diagnòstic. En la malaltia celíaca és l'únic mitjà eficaç per discriminar entre els familiars de 1r grau que estan en risc d'aquells que no estan en risc, abans de l'aparició dels símptomes de vegades irreversibles, com ara al·lèrgies i malalties autoimmunes secundàries.
En el càncer Algunes malalties on hi intervé l'HLA estan directament involucrades en la promoció de càncer. L'enteropatia per sensibilitat al gluten s'associa a major prevalença de l'enteropatia associada al limfoma de cèl·lules T, i els homozigots DR3-DQ2 es troben dins del grup de major risc amb prop del 80% de casos EATL sensibles al gluten. Més sovint, però, les molècules d'HLA tenen un paper protector, reconeixent l'augment d'antígens que no van ser tolerats pels baixos nivells en l'estat normal. Les cèl·lules anormals poden ser objecte de mediació de l'apoptosi de molts tipus de càncer abans del diagnòstic clínic. La prevenció del càncer pot ser una part de la selecció d'heterozigots en què actuï l'HLA.
Classificació miniatura|esquerra|Representació esquemàtica de la classe I de MHC. Les proteïnes de la classe I del MHC d'un receptor funcional en la majoria de cèl·lules amb nucli del cos. Hi ha tres gens majoritaris i tres gens minoritaris de la classe I del MHC en l'HLA: HLA-A HLA-B HLA-C Els gens minoritaris són HLA-E, HLA-F i HLA-G. La microglobulina-β2 s'uneix a les subunitats de gens majoritaris i minoritaris per a produir un heterodímer.
miniatura|Il·lustració d'una molècula HLA-DQ (en magenta i blau) amb una unió pel lligand (en groc) que flotaria en el plasma cel·lular.
Hi ha tres proteïnes de classe II d'MHC xifrades per l'HLA, i dues de petites. Els gens de classe II es combinen per formar receptors proteics heterodimèrics (αβ) que són típicament expressats a la superfície de les cèl·lules presentadores de l'antigen. Classe II d'MHC majoritaris: HLA-DP Cadena-α codificada pel locus HLA-DPA1 Cadena-β codificada el locus HLA-DPB1 HLA-DQ Cadena-α codificada pel locus HLA-DQA1 Cadena-β codificada pel locus HLA-DQB1 HLA-DR Cadena-α codificada pel locus HLA-DRA Quantre cadenes-β (només 3 possibles per persona), codificades pels locus HLA-DRB1, DRB3, DRB4, DRB5. Les altres proteïnes MHC de classe II, DM i DO, s'utilitzen en el processament intern dels antígens, carregant els pèptids antigènics generats a partir d'agents patògens en les molècules HLA de cèl·lules presentadores de l'antigen.
Nomenclatura Els al·lels moderns d'HLA se solen assenyalar amb una varietat de nivells de detall. La majoria de les denominacions comencen amb “HLA” i el nom del locus, a continuació “*” i un nombre (parell) de dígits que especifiquen l'al·lel. Els dos primers dígits especifiquen un grup d'al·lels. En metodologies més antigues sovint no es podia distingir per complet els al·lels que hi escrivien, i per aquest motiu es varen deixar d'usar. Els dígits 3 i 4 expressen al·lels sinònims. Els 5 i 6 denoten qualsevol sinònim de mutacions en el marc de codificació del gen. Els dígits setè i vuitè distingeixen mutacions fora de la regió de codificació. Lletres com la L, N, Q o S poden seguir la designació d'un al·lel per especificar un nivell d'expressió o d'un altre tipus de dades no-genòmiques conegudes sobre ell. Per tant, un al·lel completament descrit pot ser de fins a 9 dígits, sense incloure la notació HLA-prefix i el locus.
Variabilitat miniatura|Expressió codominant dels gens d'HLA.