Glioblastoma multiforme

El glioblastoma multiforme (GBM) és el tumor cerebral maligne primari més comú i agressiu en humans, afecta les cèl·lules glials, el 52% de tots els casos de tumors cerebrals amb afectació de teixit funcional i el 20% de tots els tumors intracranials. Tot i ser la forma més prevalent del tumor primari cerebral, el GBM es dona només en 2-3 casos per cada 100000 persones a Europa i Amèrica del Nord. D'acord amb la Classificació de tumors del sistema nerviós central de l'OMS, el nom estàndard per aquest tipus de tumor és "glioblastoma"; i presenta dues variants: el glioblastoma de cèl·lules gegants i el gliosarcoma.

El tractament pot incloure quimioteràpia, radioteràpia, cirurgia, radiocirurgia, glucocorticoides, teràpia antiangiogènica i mètodes experimentals com la transferència de gens.

Amb l'excepció dels gliomes del tronc cerebral, el glioblastoma és el que té el pitjor pronòstic entre els càncers del sistema nerviós central, malgrat el tractament multimodal que consisteix en una craniotomia oberta amb resecció quirúrgica de la major quantitat de tumor possible, seguida per la quimioteràpia concurrent o seqüencial, teràpia antiangiogènica amb bevacizumab, radiocirurgia i el tractament simptomàtic amb glucocorticoides. El pronòstic és dolent, amb una mitjana de supervivència d'aproximadament 14 mesos.

Signes i símptomes Encara que els símptomes comuns de la malaltia inclouen convulsions, nàusees i vòmits, mal de cap i hemiparèsia, el símptoma més freqüent és el dèficit progressiu de la memòria, personalitat o neurològic a causa de la implicació del lòbul temporal o del frontal. El tipus de símptomes produïts depenen en gran manera de la localització del tumor. El tumor pot començar a produir els símptomes ràpidament, però a vegades és una malaltia asimptomàtica fins que arriba a una mida molt gran.

Causes El GBM és més comú en els homes, tot i que es desconeix el motiu. La majoria dels tumors de glioblastoma semblen ser esporàdics, sense cap predisposició genètica. No s'han trobat vincles entre el glioblastoma i el tabaquisme, carns curades, o camps electromagnètics. El consum d'alcohol pot ser un possible factor de risc Recentment s'ha descobert l'evidència d'una possible causa viral, el SV40 o el citomegalovirus."Target acquired", The Economist, May 29th, 2008 També sembla que existeix una petita relació entre la radiació ionitzant i el glioblastoma. Hi ha una associació entre el tumor cerebral i la malària, això fa pensar que el mosquit Anopheles, (portador de la malària), pot transmetre un virus o un altre agent que podrien causar el glioblastoma.

Altres factors de risc inclouen:Glioblastoma multiforme at Mount Sinai Sexe: masculí (lleugerament més comú en homes que en dones) Edat: majors de 50 anys. Raça: caucàsics, asiàtics. Tenir un astrocitoma de baix grau (tumor cerebral), que sovint es converteix en un tumor de grau elevat passat un cert temps. Tenir un dels següents trastorns genètics s'associa amb una major incidència de gliomes: neurofibromatosi, esclerosi tuberosa, malaltia de Von Hippel-Lindau, síndrome de Li-Fraumeni o síndrome de Turcot.

Patogènesi Els GBMs es caracteritzen per la presència d'àrees petites de necrosi que està envoltat de cèl·lules anaplàstiques. Aquesta característica, així com la presència de vasos sanguinis hiperplàsics, el diferencia de l'astrocitoma de tercer grau, que no té aquestes característiques.

Hi ha quatre subtipus de glioblastoma. El 97% dels tumors del subtipus "clàssic" tenen còpies addicionals del gen del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR) i la majoria tenen l'expressió d'aquest receptor més elevada del normal, mentre que el gen TP53, que sovint es troba mutat en el glioblastoma, poques vegades s'hi troba en aquests subtipus. El subtipus proneural sovint presenta alts índex d'alteracions en TP53, i en PDGFRA, el gen que codifica un tipus de receptor de creixement derivat de les plaquetes, i en el IDHI, el gen que codifica l'isocritat deshidrogonenasa -1. El subtipus mesenquimàtic es caracteritza per un índex elevat de mutacions en el NF1, el gen que codifica la neurofibromatosi tipus 1 i poques alteracions en el gen EGFR i menor expressió en el GFR que altres tipus.

Els GBMs generalment es formen en la substància blanca, creixen ràpidament i poden arribar a ser molt grans abans d'originar símptomes. Menys del 10% procedeixen d'una degeneració més lenta d'un astrocitoma de baix grau o d'un astrocitoma anaplàstic. Aquests s'anomenen GBMs secundaris i són més comuns en els pacients més joves (edat mitjana 45 anys versus 62). El tumor es pot estendre per les meninges o per la paret ventricular, la qual cosa comporta un augment de proteïnes en el líquid cefalorraquidi (LCR) (> 100 mg/dL), així com una pleocitosis ocasional de 10 a 100 cèl·lules, majoritàriament limfòcits. Les cèl·lules malignes contingudes al LCR rarament es poden estendre per la medul·la espinal o causar una gliomatosis meningea. No obstant això, les metàstasis d'un GBM més enllà del sistema nerviós central és molt rar. Un 50% dels GBMs ocupen més d'un lòbul d'un hemisferi o són bilaterals. Els tumors d'aquest tipus sorgeixen generalment del telencèfal i rarament presenten una clàssica infiltració a través del cos callós, produint un glioma en papallona (bilateral).

El tumor pot presentar diversos aspectes, depenent de la quantitat d'hemorràgia, necrosi o el temps d'evolució. Una tomografia computada mostra generalment una massa no homogènia amb un centre hipodens i un anell d'augment variable envoltat d'edema. L'efecte de la massa del tumor i l'edema poden comprimir els ventricles i causar hidrocefàlia.

Als glioblastomes, s'hi han trobat cèl·lules canceroses amb propietats similars a les cèl·lules mare (aquesta pot ser una causa de la seva resistència als tractaments convencionals i la seva elevada taxa de reaparició).

Diagnòstic miniatura|Glioblastoma - Tall sagital de RM amb contrast Vistos amb una imatge de ressonància magnètica (RM), els glioblastomes sovint apareixen com lesions en forma d'anell. L'aparença no és específica, i és similar a altres lesions com un abscés, una metàstasi, o una esclerosi múltiple tumefactiva. El diagnòstic definitiu d'un suposat GBM trobat mitjançant una RM o una altra prova requereix una biòpsia estereotàctica o una craniotomia amb una resecció del tumor i una confirmació patològica. Com que la mostra de la biòpsia s'extreu de sobre la part més maligna, la biòpsia o resecció tumoral subtotal poden resultar perjudicials per a la lesió. Les imatges del flux sanguini del tumor mitjançant perfusió de ressonància magnètica i la mesura de la concentració de metabòlits del tumor amb espectroscòpia de RM poden aportar un valor afegit a l'eficàcia de la ressonància magnètica en el diagnòstic de glioblastoma, tot i que la confirmació patològica mitjançant biòpsia segueix sent l'estàndard d'or.

Classificació La classificació OMS de 2016 dels tumors del sistema nerviós central suposa un canvi de paradigma front anteriors classificacions, perquè definix els tumors a més de per la seua morfologia, pel seu perfil molecular. En concret, el glioblastoma es classifica segons l'estat de mutació del gen isocitrat deshidrogenasa (IDH): al·lel-salvatge i mutant. +Característiques del glioblastoma IDH mutant i al·lel-salvatgeIDH al·lel-salvatgeIDH mutantSinònimGlioblastoma primariGlioblastoma secundariLesió precursoraIdentificat de novoAstrocitoma difús Astrocitoma anaplàsticProporció de glioblastoma~90%~10%Edat mitjana de diagnòstic~62 anys~44 anysRàtio home:dona1.42:11.05:1Durada mitjana d'història clínica4 mesos15 mesosSupervivència mitjanaCirurgia + radioteràpia9.9 mesos24 mesosCirurgia + radioteràpia + quimioteràpia 15 mesos31 mesos

Tractament Tractar el glioblastoma és un procés complicat a causa de diversos factors: Les cèl·lules tumorals són molt resistents a les teràpies convencionals. El cervell és susceptible a danys causats per les teràpies convencionals. El cervell té una capacitat molt limitada per reparar-se a si mateix. Molts medicaments no poden travessar la barrera hematoencefàlica per actuar sobre el tumor.

El tractament dels tumors cerebrals primaris i les metàstasis cerebrals es compon de dos tractaments diferents: simptomàtics i pal·liatius.

El tractament simptomàtic El tractament de suport contra el tumor se centra a alleujar els símptomes i millorar la funció neurològica del pacient. Els agents de suport principals són els anticonvulsius i els glucocorticoides.

Històricament, al voltant del 90% dels pacients amb glioblastoma se sotmetien a tractament amb anticonvulsius, encara que s'ha estimat que només un 40% dels pacients requeria aquest tractament. Recentment, s'ha recomanat als neurocirurgians que no administrin anticonvulsius de forma profilàctica, cal esperar que es produeixi un atac abans de prescriure'ls. Aquells que reben fenitoïna alhora que són sotmesos a radioteràpia poden presentar reaccions cutànies greus com ara eritema multiforme o la síndrome de Stevens-Johnson.

Els glucocorticoides (generalment dexametasona) administrats de 4 a 10 mg cada 4 o 6 hores, poden reduir l'edema peritumoral (a través de la reorganització de la barrera hematoencefàlica), disminuint l'efecte de la massa tumoral i reduint la pressió intracranial, amb una disminució del mal de cap o la somnolència.

La teràpia pal·liativa El tractament pal·liatiu en general té l'objectiu de millorar la qualitat de vida i aconseguir un temps de supervivència més llarg per al pacient. Aquest tractament inclou cirurgia, radioteràpia i quimioteràpia. La màxima resecció possible del tumor generalment es combina amb la quimioteràpia i la radioteràpia. La resecció gairebé total del tumor s'associa amb un millor pronòstic.

Cirurgia La cirurgia és la primera etapa de tractament del glioblastoma. Un GBM conté, de mitjana, 1011 cèl·lules, que es redueix a una mitjana de 10⁹ cèl·lules després de la cirurgia (una reducció del 99%). Normalment s'extreu una secció del tumor per al diagnòstic patològic, per tal d'eliminar els símptomes causats per la pressió de la massa tumoral contra el cervell, per eliminar part de la malaltia abans d'iniciar la teràpia secundària mitjançant radioteràpia i quimioteràpia i per prolongar la supervivència del pacient.

Sempre serà millor quan més gran sigui el grau d'extirpació del tumor. L'eliminació del tumor del 98%, o més, s'ha associat amb una esperança de supervivència significativament major i una millor qualitat de vida, enfront de la reducció de menys del 98% del tumor, que presenta un pitjor diagnòstic. Les possibilitats que l'extirpació del tumor inicial sigui gairebé total pot ser molt més gran si la cirurgia està guiada per un tint fluorescent conegut com a àcid 5-aminolevulínic. Les cèl·lules del glioblastoma s'infiltren àmpliament a través del cervell en el moment del diagnòstic invasiu, de manera que malgrat es practiqui una "resecció total" del tumor, la majoria dels pacients de GBM acaben desenvolupant amb el temps tumors recurrents tant prop de la zona del tumor original com en altres zones més distants, produint "lesions satèl·lit" dins del cervell. Altres tractaments, incloent-hi la radioteràpia, són utilitzats després de la cirurgia, en un esforç per tal d'endarrerir l'aparició de tumors recurrents.

Radioteràpia