La síndrome de Bannayan–Riley–Ruvalcaba (SBRR o, segons la sigla anglesa, BRRS) és una malaltia genètica rara caracteritzada per macrocefàlia, creixement excessiu prenatal o postnatal, lipomes, malformacions o tumors vasculars, poliposi intestinal hamartomatosa i, sobretot en homes, màcules pigmentades o lentiginoses als genitals. Pot associar-se a retard del desenvolupament, discapacitat intel·lectual, hipotonia, alteracions musculoesquelètiques i afectació tiroïdal.

Actualment es considera una de les presentacions clíniques de la síndrome hamartomatosa tumoral associada a PTEN (PHTS, de l'anglès PTEN hamartoma tumor syndrome), un espectre que també inclou la síndrome de Cowden, la síndrome de Proteus relacionada amb PTEN i les formes similars a Proteus relacionades amb PTEN. La majoria de casos molecularment confirmats s'associen a variants patogèniques germinals del gen PTEN, situat a 10q23.31, que codifica una proteïna supressora tumoral implicada en el control de la via PI3K/AKT/mTOR. L'herència és autosòmica dominant, tot i que una proporció important de casos pot aparèixer per variants de novo.

Nomenclatura i classificació La síndrome ha rebut diversos noms en la literatura mèdica, entre els quals hi ha síndrome de Bannayan-Zonana, síndrome de Riley-Smith, síndrome de Ruvalcaba-Myhre-Smith, síndrome de Ruvalcaba-Myhre i macrocefàlia amb múltiples lipomes i hemangiomes. Aquests noms reflecteixen descripcions històriques parcials d'un mateix espectre clínic. El terme compost Bannayan–Riley–Ruvalcaba es va consolidar després que diferents entitats descrites separadament fossin reinterpretades com una sola entitat clínica o com presentacions d'un mateix espectre relacionat amb PTEN.

Dins la classificació actual, la SBRR és més útil clínicament quan es valora com a part de la síndrome hamartomatosa tumoral associada a PTEN, ja que els fenotips poden solapar-se amb la síndrome de Cowden i amb altres trastorns de sobrecreixement. Aquesta classificació és rellevant perquè el diagnòstic, l'assessorament genètic i la vigilància oncològica sovint es plantegen segons la presència d'una variant patogènica germinal de PTEN i no només segons l'etiqueta clínica inicial.

Epidemiologia La prevalença exacta és desconeguda. Les fonts de referència la descriuen com una malaltia rara i probablement infradiagnosticada, perquè l'expressivitat clínica és molt variable, alguns signes poden ser subtils i les manifestacions poden aparèixer a edats diferents. La revisió sistemàtica publicada el 2024 va identificar 83 pacients pediàtrics descrits a la literatura i va confirmar que gran part del coneixement disponible procedeix de casos clínics i sèries petites, fet que limita les estimacions de freqüència i de pronòstic.

Els signes solen ser presents al naixement o es fan evidents durant la infància primerenca. En lactants i infants, la macrocefàlia, les alteracions del desenvolupament, els lipomes, les malformacions vasculars i la poliposi intestinal poden ser les pistes inicials que motiven l'estudi genètic. En l'edat adulta poden adquirir més importància les manifestacions compartides amb altres formes de PHTS, especialment la vigilància de neoplàsies associades a PTEN.

Etiologia i genètica miniatura|La síndrome s'hereta habitualment amb un patró autosòmic dominant: una variant patogènica en una de les dues còpies del gen pot ser suficient per causar el trastorn.

La SBRR s'associa principalment a variants patogèniques germinals de PTEN, un gen supressor tumoral. MedlinePlus Genetics estima que aproximadament el 60% dels casos es deuen a mutacions de PTEN i que prop d'un 10% addicional es deuen a delecions grans que inclouen una part o la totalitat del gen. Quan no es detecta una alteració de PTEN, la causa pot romandre desconeguda o relacionar-se amb alteracions reguladores, mosaïcisme o altres gens i vies biològiques que interaccionen amb PTEN, especialment en pacients amb fenotips solapats de PHTS.

miniatura|Representació de l'estructura de PTEN, una proteïna supressora tumoral implicada en el control de la proliferació cel·lular.

PTEN codifica una fosfatasa de doble especificitat que regula negativament la via PI3K/AKT i contribueix al control del creixement, la proliferació, la supervivència i la migració cel·lular. La pèrdua o reducció de la funció de PTEN pot facilitar la formació d'hamartomes, lipomes, malformacions vasculars i tumors benignes o malignes. Les variants patogèniques poden ser heretades d'un progenitor afectat o aparèixer de novo; per això, una història familiar aparentment negativa no exclou el diagnòstic.

Manifestacions clíniques La presentació és heterogènia i pot afectar diversos òrgans i sistemes. GeneReviews resumeix les característiques cardinals de la SBRR com macrocefàlia, poliposi intestinal hamartomatosa, lipomes, malformacions vasculars i màcules pigmentades al gland del penis. Orphanet la defineix com un defecte rar del desenvolupament embrionari caracteritzat per poliposi intestinal hamartomatosa, lipomes, macrocefàlia i lentiginosi genital. La revisió sistemàtica de 2024 va trobar que, en els casos pediàtrics publicats, les troballes més freqüents eren la macrocefàlia i els trastorns del desenvolupament, seguits de lesions cutànies, lipomes, pòlips gastrointestinals, anomalies vasculars i alteracions tiroïdals.

Creixement, macrocefàlia i neurodesenvolupament La macrocefàlia és una de les manifestacions més constants i pot estar present des del naixement o des dels primers mesos de vida. Molts infants presenten pes elevat al naixement o macrosomia, però el creixement pot alentir-se durant la infància i l'alçada adulta pot situar-se dins intervals habituals. La macrocefàlia en la SBRR no implica necessàriament hidrocefàlia ni augment de la pressió intracranial, tot i que alguns pacients poden presentar lesions intracranials, malformacions vasculars o altres alteracions neurològiques que requereixen valoració individual.

El retard del desenvolupament, sobretot motor i del llenguatge, és freqüent. També s'han descrit discapacitat intel·lectual, trastorn de l'espectre autista, trastorn per dèficit d'atenció, convulsions i hipotonia. La presència de macrocefàlia juntament amb retard del desenvolupament o autisme és una indicació important per considerar una síndrome relacionada amb PTEN, especialment si s'acompanya de lipomes, lesions vasculars, pòlips gastrointestinals o pigmentació genital.

Pell, teixits tous i lesions vasculars Els lipomes i angiolipomes subcutanis són característics i poden aparèixer en nombre variable. Generalment són benignes, però poden produir problemes per volum, localització, compressió, dolor, deformitat o recurrència després del tractament. Les màcules pigmentades o lentiginoses als genitals, especialment al gland del penis, són una troballa clàssica de la síndrome; la seva absència, però, no descarta el diagnòstic, perquè poden aparèixer més tard o ser menys evidents en alguns pacients.

Les anomalies vasculars inclouen hemangiomes, malformacions arteriovenoses i altres malformacions vasculars de localització superficial, visceral o intracranial. Poden manifestar-se com a lesions cutànies, augment de volum, dolor, sagnat, compressió de teixits veïns o, en casos complexos, alteració funcional. La localització i l'evolució de cada lesió condicionen la necessitat d'imatge, intervenció o seguiment especialitzat.

Afectació gastrointestinal La poliposi hamartomatosa intestinal és una altra manifestació típica. Els pòlips poden localitzar-se en diferents segments del tracte gastrointestinal i poden tenir histologia mixta, incloent pòlips hamartomatosos, juvenils, ganglioneuromatosos o adenomatosos en el context més ampli de PHTS. En molts pacients són asimptomàtics, però poden causar dolor abdominal, rectorràgia o hematocquèzia, anèmia, restrenyiment, diarrea, invaginació intestinal o obstrucció. En casos greus, les complicacions gastrointestinals poden requerir polipectomia, resecció intestinal o altres intervencions.

La relació entre la SBRR i el risc de càncer colorectal és més complexa que en altres síndromes de poliposi. En el context de PHTS i variants germinals de PTEN, la literatura actual reconeix un risc augmentat de càncer colorectal, però el risc específic atribuïble al fenotip clàssic de SBRR no està tan ben quantificat com en la síndrome de Cowden. Per això, les recomanacions de vigilància solen basar-se en el diagnòstic molecular de PHTS i en la història clínica i familiar.

Tiroide, risc tumoral i altres òrgans S'han descrit goll multinodular, nòduls tiroïdals, adenomes, tiroïditis de Hashimoto i carcinoma tiroïdal diferenciat en persones amb SBRR o PHTS. El risc tumoral més ben establert correspon al conjunt de persones amb variants patogèniques germinals de PTEN, en les quals s'han descrit increments del risc de càncer de mama, tiroide, ronyó, endometri, còlon i melanoma cutani. Les dades específiques de SBRR són limitades i, per això, les fonts especialitzades recomanen prudència: el fenotip infantil pot evolucionar amb l'edat i les persones amb SBRR i variant germinal de PTEN s'han de vigilar com la resta de PHTS.

També s'han reportat afectacions viscerals per lipomes, hamartomes o malformacions vasculars, amb risc de sagnat o compressió mecànica segons la localització. En el seguiment d'adults amb PHTS, els òrgans de vigilància habitual inclouen mama, tiroide, ronyó, endometri, còlon i pell, amb intervals i edats d'inici que poden variar segons la guia clínica, el sexe, els antecedents familiars i la situació individual.

Aparell locomotor i altres manifestacions Les manifestacions musculoesquelètiques inclouen hipotonia, miopatia o debilitat muscular proximal, hiperlaxitud o hiperextensibilitat articular, escoliosi i pectus excavatum. Aquestes alteracions poden contribuir al retard motor, a problemes funcionals o a la necessitat de fisioteràpia, ortopèdia o rehabilitació segons la gravetat. També s'han descrit trets facials dismòrfics, alteracions oculars i lesions del sistema nerviós central, però la seva presència i importància clínica varien molt entre pacients.

Diagnòstic El diagnòstic es basa en la combinació de sospita clínica, antecedents personals i familiars, exploració física, proves d'imatge o endoscòpiques quan són indicades, i confirmació genètica quan es detecta una variant patogènica germinal de PTEN. No hi ha uns criteris diagnòstics internacionals específics i universalment acceptats només per a la SBRR; per això, sovint s'utilitzen criteris i algoritmes de sospita de PHTS adaptats a l'edat.

En infants, la presència de macrocefàlia amb un o més dels següents elements ha de fer considerar PHTS: retard del desenvolupament o autisme, lipomes, triquilemomes, papil·lomes orals, pigmentació genital, malformacions vasculars, hemangiomes o pòlips gastrointestinals. En adults, la sospita pot dependre d'una combinació de criteris clínics majors i menors, antecedents de càncers associats a PTEN, poliposi, lesions mucocutànies, macrocefàlia i història familiar.

Proves genètiques Les proves genètiques poden incloure seqüenciació de PTEN i anàlisi de delecions o duplicacions, perquè la seqüenciació convencional no sempre detecta grans delecions o duplicacions intragèniques. En alguns casos, també poden considerar-se panells multigènics per a síndromes de sobrecreixement, poliposi o predisposició tumoral, especialment si el fenotip és atípic o no es detecta cap alteració en PTEN. La interpretació de variants de significat incert requereix correlació clínica i, quan és possible, estudi familiar.

El diagnòstic molecular és important per al seguiment del pacient i per a l'assessorament familiar. Si s'identifica una variant patogènica de PTEN en una persona afectada, es pot oferir estudi predictiu als familiars en risc i, en el context adequat, diagnòstic prenatal o diagnòstic genètic preimplantacional.

Diagnòstic diferencial