Un gen supressor de tumors, gen oncoinhibidor o antioncogen és un gen que redueix la probabilitat que una cèl·lula d'un organisme multicel·lular es transformi en una cèl·lula cancerosa. Els gens supressors de tumors es troben a les cèl·lules normals i normalment inhibeixen la proliferació cel·lular excessiva. Una mutació o una deleció d'un gen supressor tumoral augmentarà la probabilitat que es produeixi un tumor, en perdre la seva funció. D'aquesta manera, un gen supressor tumoral alterat és similar a un oncogèn.
En les cèl·lules normals, les proteïnes codificades pels gens supressors de tumors aturen el cicle cel·lular quan hi ha danys a l'ADN o quan hi ha la presència de senyals de supressió del creixement provinents del medi extracel·lular. Quan els gens supressors de tumors pateixen alguna mutació o estan inactius, les cèl·lules no poden respondre normalment als punts de control del cicle cel·lular, o són incapaces de dur a terme una mort cel·lular programada si el dany de l'ADN és massa important. Això comporta un augment de mutacions i la incapacitat de la cèl·lula de deixar el cicle cel·lular quan hauria d'estar en estat de repòs. Quan els dos al·lels d'un gen supressor de tumors són inactius, i hi ha altres canvis a la cèl·lula que la mantenen creixent i dividint-se, les cèl·lules poden convertir-se en tumorigèniques. En molts tumors, aquests gens no hi són o són inactius, per la qual cosa no hi intervenen reguladors negatius de la proliferació cel·lular, cosa que contribueix a la proliferació anormal de les cèl·lules tumorals.
A diferència dels oncogens (que produeixen tumors per l'activació dels protooncogens normals presents a la cèl·lula), els gens supressors de tumors intervenen en el procés tumoral si pateixen mutacions que els inactiven, és a dir, si es produeix una pèrdua de funció; aquest tipus de mutació té un efecte recessiu, perquè per eliminar l'activitat, han d'estar mutats els dos al·lels. Per aquesta raó, els gens supressors de tumors s'anomenen, de vegades, gens tumorals recessius.
Identificació dels gens de supressió de tumors Les primeres dades sobre aquests gens es van obtenir a partir d'experiments d'hibridació de cèl·lules somàtiques. La fusió de cèl·lules normals amb cèl·lules tumorals va donar com a resultat unes cèl·lules híbrides que contenien els cromosomes d'ambdós progenitors. En molts casos, les cèl·lules híbrides no eren capaces de formar tumors en animals. Per tant, semblava que hi havia gens procedents del progenitor cel·lular normal que suprimien el desenvolupament del tumor, però la caracterització bioquímica de gens a nivell molecular es va fer a partir de l'anàlisi de formes hereditàries poc freqüents de càncer en humans.
El model de funcionament dels gens supressors de tumors va ser proposat en primer lloc per Alfred Knudson a la dècada de 1970, per explicar el mecanisme hereditari del retinoblastoma, una malaltia autosòmica dominant. Knudson va proposar que, en les famílies afectades per la forma hereditària del retinoblastoma, es produeix un primer esdeveniment (hit) en la línia germinal que inactiva un dels dos al·lels de RB1 (el gen que produeix la predisposició al retinoblastoma). Com que l'altre al·lel seguia actiu, això només produirïa una disminució del 50% en la quantitat de proteïna activa, el qual té un efecte negligible. Knudson va proposar llavors que cal que es produeixi la pèrdua del segon al·lel de RB1 en un teixit somàtic perquè s'hi desenvolupi un tumor. Això duu a una paradoxa: tot i que la transmissió de la predisposició a desenvolupar un tumor és dominant (perquè només cal un al·lel mutat per transmetre la predisposició), el desenvolupament del tumor en si mateix és recessiu (perquè calen dos al·lels mutats per produir el tumor). El gen RB1 va ser clonat el 1986, essent un dels primers èxits del mètode de clonatge posicional. Com predeia la hipòtesi de Knudson, quan s'analitzaren els tumors del retinoblastoma utilitzant cDNA com a sonda a Northern blots, s'observà que hi havia tumors en els quals l'ARN missatger estava completament absent, mentre que en d'altres s'observava un ARNm de mida anormal. En altres casos, la mida de l'ARNm era normal, però la seva seqüenciació revelà la presència de mutacions puntuals que afectaven la funció de la proteïna. En cap cas s'observaren ARNm normals de RB1 en tumors del retinoblastoma.
Funcions dels productes dels gens supressors de tumors Les proteïnes codificades per la majoria dels gens supressors de tumors inhibeixen la proliferació o la supervivència de la cèl·lula. Per tant, la inactivació dels gens supressors de tumors comporta el desenvolupament del tumor eliminen proteïnes de regulació negativa. En diferents casos, les proteïnes supressores de tumors inhibeixen les mateixes vies reguladores que s'activen pels productes dels oncogens. Diferents gens supressors de tumors codifiquen proteïnes reguladores de transcripció.
Altres dels productes dels gens supressors de tumors regulen la progressió del cicle cel·lular, essent capaços d'actuar com a oncogens. Els productes dels gens supressors de tumors inhibeixen la proliferació cel·lular, per tant, la seva pèrdua funcional dona lloc a una facilitat de proliferació de la cèl·lula.
Els productes d'aquests gens actuen a través de mecanismes molt diversos: inhibint la progressió de les cèl·lules a través del cicle cel·lular, fent que les cèl·lules entrin en apoptosi, o mantenint l'estabilitat del genoma (replicació, reparació i segregació).
A diferència dels protooncogens, per als gens de supressió de tumors és necessari que els dos al·lels estiguin inactivats perquè s'alteri el comportament cel·lular. Els gens supressors de tumors pertanyen a diferents tipus de proteïnes, com factors de creixement, d'adhesió cel·lular, control del cicle cel·lular, factors de transcripció, reparació de l'ADN, etc.
Actualment es coneixen tres formes d'inactivació d'aquests gens:
Per mutacions puntuals, essent les més freqüents les que condueixen a canvis en el marc de lectura del gen, mutacions que condueixen a codons d'aturada (codons STOP) i mutacions de canvi d'aminoàcid. Per deleció. Freqüentment, la deleció inclou a més a gens veïns del gen supressor de tumor. Per metilació. La citosina de l'ADN pot metilar-se si es troba en una posició anterior a una guanina. Aquesta seqüència CpG (p significa fòsfor) es repeteix en unes regions anomenades illes CpG, que es troben en les regions promotores dels gens anomenats housekeepers o gens que s'expressen en totes les cèl·lules. Si aquestes regions es metilen, no permeten l'expressió del gen de manera que a la pràctica el resultat és el mateix que si no hi hagués el gen o estigués mutat.
La contribució d'aquests gens a la supressió de tumors es realitza bàsicament de tres maneres:
Repressió dels gens que són essencials en la continuació del cicle cel·lular. Si aquests gens no s'expressen, el cicle de la cèl·lula s'aturarà, i efectivament s'ha d'inhibir la divisió de la cèl·lula. Relació entre el cicle cel·lular i el dany a l'ADN. Com més lesions hi hagi a l'ADN, menys es dividirà la cèl·lula, ja que les alteracions en l'ADN es detecten pels punts de control del cicle cel·lular, que produeixen una aturada en la progressió del cicle. Si el dany pot ser reparat, la cèl·lula pot continuar la seva progressió a través del cicle cel·lular i dividir-se. Si el dany no pot ser reparat, la cèl·lula ha d'iniciar l'apoptosi, la mort cel·lular programada, per eliminar l'amenaça que representa per a la major part de l'organisme: si adquireix mutacions tumorigèniques i es divideix, passarà les noves característiques a les cèl·lules filles, augmentant la població de cèl·lules perilloses.
Com els oncogens, els gens supressors de tumors tenen funcions diverses en la regulació del creixement, la diferenciació cel·lular i la mort cel·lular programada (apoptosi).
Paper dels oncogens i dels gens supressors al desenvolupament d'un tumor El desenvolupament del càncer és un procés amb nombroses etapes en què les cèl·lules sanes progressen de manera gradual fins a convertir-se en cèl·lules canceroses. En aquestes etapes, tant l'activació dels oncogens com la inactivació dels gens supressors de tumors són passos crítics en la iniciació i progressió del tumor. Amb el pas del temps, el dany acumulat en diversos gens és el responsable de l'increment de la capacitat de proliferar, d'envair altres teixits i de generar metàstasi, tret característic de cèl·lules canceroses.
On millor s'entén el paper que desenvolupen les nombroses alteracions genètiques és en els carcinomes del còlon. Aquests tumors impliquen mutacions d'oncogens o gens supressors de tumors amb quatre activitats diferents: oncogens res o raf que afecten a la via ERK; proteïnes supressores de tumors implicades en la senyalització de TGF-β, components supressors de tumors de la via Wnt, i la proteïna p53.
Amb les diverses lesions que s'han vist en mostres quirúrgiques del desenvolupament del càncer de còlon, es poden relacionar les alteracions genètiques amb els diferents estadis de la progressió tumoral.
Tipus de gens supressors segons la seva funció Gens supressors de tumors guardians (gatekeepers) Aquests gens troben en les síndromes de càncer hereditari autosòmic dominants. La seva funció és regular directament el creixement cel·lular. Bloquegen el desenvolupament de tumors en regular la transició de les cèl·lules a través dels punts de control del cicle cel·lular o mitjançant l'estimulació de la mort cel·lular programada, amb control de la divisió i la supervivència cel·lulars. Les mutacions amb pèrdua de funció als gens guardians donen lloc a una mutació cel·lular incontrolada.
Els gens supressors de tumors guardians codifiquen els reguladors de diversos punts de control del cicle cel·lular i els mediadors de la mort cel·lular programada.
Retinoblastoma: RB1 El retinoblastoma és el prototip de les malalties degudes a la mutació en un gen de supressió tumoral, és un tumor infreqüent que s'origina a la retina dels lactants i que té una incidència d'aproximadament 1/20.000 nadons.
Pot ser hereditari en el 40% dels casos; aquests nens hereten un al·lel mutat (primer hit) en el locus retinoblastoma (RB1) a través de les cèl·lules germinals. Una mutació somàtica o qualsevol altra alteració en una única cèl·lula de la retina dona lloc a la pèrdua de la funció d'al·lel normal restant, que inicia el desenvolupament d'un tumor. Aquest trastorn s'hereta de manera dominant a causa de la presència d'un elevat nombre de retinoblastoma primordials i la seva ràpida taxa de proliferació, la qual cosa fa que sigui molt probable que es produeixi una mutació somàtica (segon hit) en un o més dels retinoblastoma existents. Atès que les possibilitats del segon hit en la forma hereditària són tan elevades, aquest esdeveniment passa sovint en més d'una cèl·lula, de manera que els heterozigots per aquesta malaltia pateixen sovint tumors múltiples que afecten en ambdós ulls. D'altra banda, l'aparició del segon hit és un fenomen de tipus casual i no passa en tots els casos, per tant, la penetració del gel del retinoblastoma és elevada encara que incompleta.
El 60% restant dels casos és de caràcter esporàdic (no hereditari), en aquest cas ambdós al·lels RB1 d'una cèl·lula han estat inactivats de forma independent. Generalment, el retinoblastoma només es localitza en un ull. Una diferència entre els tumors hereditaris i esporàdics és el fet que l'edat mitjana dels pacients quan s'inicia la forma esporàdica pertany a la primera infància, és a dir, més tard que la dels lactants amb la forma hereditària.