La proteïna connexina 43 (Cx43), també coneguda com alfa-1 de la unió comunicant (GJA1), és una proteïna que en humans està codificada pel gen GJA1 al cromosoma 6. Com a connexina, la GJA1 és un component de les unions comunicants, que permeten la comunicació intercel·lular de les unions comunicants (GJIC) entre cèl·lules per regular la mort, la proliferació i la diferenciació cel·lular. Com a resultat de la seva funció, la GJA1 està implicada en molts processos biològics, com ara la contracció muscular, el desenvolupament embrionari, la inflamació i l'espermatogènesi, així com en malalties, com ara la displasia oculodentodigital (ODDD), les malformacions cardíaques i els càncers.
Estructura i distribució cel·lular miniatura|Connexina i connexons. La connexina (Cx)43 és un membre de la gran família de proteïnes involucrades en la formació d'unions gap, les quals permeten el pas directe de petits ions i molècules (Ca2+, AMPc, GMPc, IP3) menors a 1000 Daltons, connectant directament el citoplasma de cèl·lules adjacents.Saez JC, Berthoud VM, Branes MC, Martinez AD, Beyer EC. (2003). Plasma membrane channels formed by connexins: their regulation and functions. Physiol. Rev. 83: 1359–1400. Cada connexina conté quatre dominis transmembrana, dos loops extracelul·lars (EL) i els dominis C-terminal i N-terminal localitzats en el citoplasma. La unió de sis connexines forma un hemicanal, anomenat connexó, que travessa la membrana lipídica. La interacció entre dos connexons de cèl·lules adjacents té lloc en l'espai (gap) extracelul·lar, d'on deriva el seu nom unió gap. Els hemicanals alternen entre estats oberts i tancats regulats per fosforilacions/desfosforilacions.Giepmans BN. (2004). Gap junctions and connexin-interacting proteins. Cardiovascular Research. 62: 233– 245. Les unions gap són estructures dinàmiques de membrana plasmàtica, amb una ràpida taxa de recanvi. Existeixen més d'11 tipus de connexines expressades en diferents teixits, amb diversa permeabilitat molecular i funcions fisiològiques. Cx45 i Cx46 han estat identificades en os, però Cx43 és la més abundant i és la principal proteïna d'unió gap expressada en osteòcits, osteoblasts i osteoclasts.Vander MM, Rubin CT, McLeod KJ, McCauley LK & Donahue HJ. (1996). Gap junctional intercellular communication contributes to hormonal responsiveness in osteoblastic networks. J Biol Chem 271: 12165-12171. A més, s'expressa àmpliament en altres teixits, incloent cervell, cor, ronyó, múscul llis, ovari i epiteli. Existeixen línies cel·lulars establertes, com les cèl·lules HeLa tumorals d'origen humà, que no expressen Cx43.
Funció La funció principal d'aquesta proteïna és la de comunicar a les cèl·lules adjacents entre si. No obstant això, la capacitat de comunicació d'aquestes proteïnes no ocorre només entre cèl·lules; l'extrem carboxil terminal de la connexina 43 interacciona amb un gran nombre de proteïnes intracel·lulars de senyalització i bastimentada, com proteïnes del citoesquelet, cadherines, ZO-1, c-Src, PKC o caveolines. Moltes d'aquestes interaccions modifiquen la conformació de la connexina i regulen l'obertura i tancament del canal. D'aquesta manera, la cèl·lula pot actuar de forma aïllada o cooperativa gràcies a l'acció de determinades proteïnes sobre l'extrem carboxil terminal de la conexina. Però a més, aquesta porció terminal de la connexina 43 pot modificar l'activitat d'algunes de les proteïnes amb les quals interacciona, aquest és el cas de c-Src, una tirosina cinasa d'extremada importància per a la cèl·lula per ser un nus de comunicació de múltiples vies de senyalització. Així, la connexina 43 pot també actuar com una molècula mediadora de senyals extracelul·lars que desencadena una resposta intracel·lular.
Fosforilació Els canals d'unió (connexons) s'alternen entre estats oberts i tancats regulats per fosforilacions/desfosforilacions de residus d'aminoàcids localitzats a l'interior cel·lular.Giepmans BN. (2004). Gap junctions and connexin-interacting proteins. Cardiovascular Research. 62: 233– 245. Consistent amb la curta vida mitjana de la proteïna (1-5 h), la fosforilació de la connexina 43 és dinàmica i canvia en resposta a l'activació de diferents cinases. La inhibició de tirosina fosfatases pel conegut inhibidor pervanadat provoca la fosforilació de connexina 43 en tirosina i el consegüent tancament de les unions gap.Mikalsen SO, Kaalhus O. (1996). A characterization of pervanadate, an inducer of cellular tyrosine phosphorylation and inhibitor of gap junctional intercellular communication. Biochim Biophys Acta 1290: 308–18. La regulació de la comunicació per unions gap pot ser modulada tant per proteïnes cinases com per proteïnes fosfatases que s'associen a la porció intracel·lular de la connexina.Giepmans BN. (2004). Gap junctions and connexin-interacting proteins. Cardiovascular Research. 62: 233– 245.
Connexina 43 i os En cèl·lules en contacte, els connexons de cèl·lules veïnes formen unions gap en qüestió de minuts o segons, suggerint que els connexons pre-existeixen en la membrana plasmàtica. D'aquesta manera, la comunicació per mitjà d'aquestes unions en cèl·lules òssies es converteix en un excel·lent mètode de ràpida propagació local dels senyals generats a través del teixit ossi, com va ser demostrat en osteoblasts.Civitelli R, Beyer EC, Warlow PM, Robertson AJ, Geist ST, Steinberg TH. (1993). Connexin43 mediates direct intercellular communication in human osteoblastic cell networks. J Clin Invest 91: 1888-1896. La capacitat d'intercanviar nutrients i molècules reguladores d'una cèl·lula a una altra, representa una eficient coordinació de l'acció d'una varietat de cèl·lules en un teixit altament complex, com ho és l'os. Tant la regió transmembrana de la molècula de connexina 43 que forma el porus, com la regió carboxi-terminal, que es troba en el citoplasma de les cèl·lules, són necessàries per a l'acció de drogues administrades en patologies òssies com l'osteoporosi. Un exemple d'aquestes drogues són els Bifosfonats que prevenen la mort cel·lular (apoptosi) dels osteòcits i osteoblasts, afavorint la seva activitat com a formadors d'os.Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T. (2002). Transduction of Cell Survival Signals by Connexin-43 Hemichannels. The Journal of Biological Chemistry 277: 8648–8657. A més, l'obertura dels hemicanals és seguida per l'activació de cinases citosóliques com Src i les cinases activades per senyals extracelul·lars ERKs, que condueixen a incrementar la proliferació d'aquestes cèl·lules formadores d'os.Plotkin LI, Weinstein RS, Parfitt AM, Roberson PK, Manolagas SC, Bellido T. (1999). Prevention of osteocyte and osteoblast apoptosis by bisphosphonates and calcitonin. J.Clin.Invest. 104: 1363-1374.
Referències
Categoria:Gens en el cromosoma 6 humà