420px|náhled|alt=Zjednodušený model rozdělení ústy podané látky na biodostupný a ztracený podíl. Biodostupnost látky podané ústy je snížena ztrátou podílu nevstřebaného v trávicí soustavě a odbouraného v enterocytech a játrech|Zjednodušený model rozdělení ústy podané látky na biodostupný a ztracený podíl. Biodostupnost látky podané ústy je snížena ztrátou podílu nevstřebaného v trávicí soustavě a odbouraného v enterocytech a játrech

Jako biodostupnost (angl. bioavailability) se ve farmakologii označuje podíl podané dávky nezměněné látky, který vstoupí do systémového oběhu. Jde o jednu z hlavních farmakokinetických vlastností léčiv. Podle definice: podá-li se látka do žíly, její biodostupnost je 100 %.Griffin, J.P. The Textbook of Pharmaceutical Medicine (6th Ed.). New Jersey: BMJ Books. Ovšem při podání jinými cestami (například orálně) biodostupnost zpravidla klesá kvůli neúplné absorpci a metabolismu prvního průchodu. Biodostupnost je jednou z hlavních veličin farmakokinetiky, protože se s ní musí pracovat při výpočtu dávkování při nenitrožilních způsobech podání léčiv.

300px|náhled|vpravo|alt=Vývoj koncentrace látky v krvi v čase po nitrožilním (iv) a orálním (po) podáním. Poměr ploch pod křivkami po a iv je roven orální biodostupnosti látky|Vývoj koncentrace látky v krvi (c) v čase (t) ponitrožilním (iv) a orálním (po) podáním. Poměr ploch pod křivkami po a iv je roven orální biodostupnosti látky

Definice Zaznamená-li se koncentrace látky v krvi v čase po nitrožilním a ústním podáním až do návratu koncentrace látky v krvi na hodnotu před ním, spočítá se orální biologická dostupnost (F) jako podíl ploch pod křivkou ústní (AUCor) a nitrožilní aplikace (AUCin).

Veličina závisí na podílu původního množství látky, který byl vstřebán (Fa), dále na podílu z Fa, který unikne metabolismu v enterocytech (Fg), a také na podílu z Fg, který projde játry v nezměněné podobě (Fh). Biologickou dostupnost pak lze vyjádřit jako součin těchto frakcí.

Protože měření parametrů Fa, Fg a Fh by vyžadovalo invazivní úkony, jako je odběr krve z portální žíly, využívá se k jejich stanovení výpočtů. Např. absorbovaná frakce Fa je rovna poměru radioaktivity vyloučené látky (obvykle močí) a radioaktivitě orálně podaného vzorku. Měření aktivity namísto koncentrace aplikované látky má totiž za následek, že je zjištěno její vstřebané množství bez ohledu na to, na jaké metabolity byla následně přeměněna. Výpočet podílu látky procházejícího játry beze změny Fh není univerzální, protože zanedbává možnost mimojaterního metabolismu.

Pro nemetabolizovatelné, ústy podávané látky (např. ionty) je biodostupnost obecně určena jednoduše jako podíl požité dávky, která se vstřebá.Factors Influencing the Measurement of Bioavailability, Taking Calcium as a Model. Robert P. Heaney. J. Nutr. (2001) 131:1344S-1348S

Biopřístupnost je koncept příbuzný k biodostupnosti v kontextu biodegradace a znečištění životního prostředí. Molekula (často perzistentní organický polutant) se považuje za biopřístupnou, pokud „může projít buněčnou membránou z prostředí do organismu, má-li organismus k chemikálii přístup“.

Ovlivňující faktory Biodostupnost látky se mění v závislosti na způsobu podání, dávkování a farmakokinetických procesech, které jsou ovlivňovány jak interferencí jiných látek, tak i interindividuální variabilitou, spočívající v životním stylu, genotypu a pohlaví. Na biodostupnosti látky se odráží průběh farmakokinetických procesů. Obvykle se sjednocují do 5 souhrnných dějů:

liberace – uvolnění látky z její formulace absorpce – vstup látky do vnitřního prostředí distribuce – rozdělení látky mezi tkáně metabolismus – přeměny látky zahrnující její odbourávání, ale i přeměn na aktivní formu exkrece – eliminace látky z organismu

Jelikož jsou mezi sebou tyto kroky provázány a probíhají současně, mnohdy nelze o jejich příspěvcích k biodostupnosti uvažovat jako o nezávislých. Příkladem může být zvýšený průnik sloučeniny z krve do tkání (změna distribuce), která vyvolá její snížené vylučování ledvinami (změna exkrece), protože se jimi protékající frakce látky zmenšila právě o podíl uniklý do tkání. Rovněž jsou známy případy, kdy navýšení absorpce způsobí snížení podílu odbouraného při prvním průchodu játry (změna metabolismu) díky nasycení katabolických enzymů.

450px|náhled|vpravo|alt=Modely závislosti biodostupnosti látek na podané dávce. 1. Nárůst biodostupnosti je vyšší u vyšších dávek v důsledku nasycení katabolických enzymů 2. Lineární nárůst biodostupnosti díky tomu, že se s množstvím podané látky nemění intenzita jejího vlivu na farmakokinetické procesy 3. Přírůstek biodostupnosti při vysokých dávkách klesá z důvodu nasycení absorpčních procesů 4. Vysoké dávkování způsobuje pokles biodostupnosti látky z důvodu významné indukce odbourávání toutéž látkou|Modely závislosti biodostupnosti látek na podané dávce. 1. Nárůst biodostupnosti je vyšší u vyšších dávek v důsledku nasycení katabolických enzymů 2. Lineární nárůst biodostupnosti díky tomu, že se s množstvím podané látky nemění intenzita jejího vlivu na farmakokinetické procesy 3. Přírůstek biodostupnosti při vysokých dávkách klesá z důvodu nasycení absorpčních mechanismů 4. Vysoké dávkování způsobuje pokles biodostupnosti látky z důvodu významné indukce odbourávání toutéž látkou Způsob podání a dávka Způsob podání určuje, jakému prostředí a matrici bude látka před absorpcí a při ní vystavena, jaké bariéry musí pro průchod do krevního řečiště překonat a zda před tím projde katabolicky aktivními tkáněmi.

Biodostupnost závisí na množství podané látky. Vysoké dávky mohou vést ke snížení biodostupnosti z důvodu nasycení kapacity přenosu substance přes membránu či kvůli indukci exprese katabolických enzymů, jindy naopak dochází ke zvýšení biodostupnosti díky nasycení katabolických enzymů, aštedy sníženému dopadu metabolismu prvního průchodu. Malá množství látky přijaté ústy mohou tudíž rovněž vést ke snížené biologické dostupnosti, dále např. v důsledku navázání na složky stravy, které jsou vůči této látce v relativním přebytku.

Strava a společně podávané látky Společně podávané látky a jejich směsi mohou biodostupnost značně ovlivnit. Významný faktor představuje jejich chemická podstata i  prostorové či strukturní uspořádání. Interferující substance biodostupnost jednotlivých sloučenin snižují nebo zvyšují (tzv. bioenhancery). Ta samá látka může snižovat biodostupnost jedné sloučeniny, zatímco se v kombinaci s jinou chová jako bioenhancer.

Chemické vlastnosti ovlivňujících látek mimo jiné zahrnují schopnosti látku zájmu srážet, adsorbovat, ovlivňovat její transport přes membrány a odbourávání. Strukturní stránku představuje velikost povrchu struktury, což se významně uplatňuje u adsorbentů, jako je aktivní uhlí. Dalšími strukturními parametry jsou mechanické vlastnosti, např. schopnost makromolekul zvyšovat viskozitu tráveniny a také specifické interakce vycházející z konkrétního prostorového uspořádání, což je typické pro nativní proteiny. Nakonec má pro biodostupnost význam i bariérová funkce složek tráveniny, nejčastěji zapříčiněná přítomností nestravitelných buněčných stěn v rostlinné stravě.

Bioenhancery a zvyšování biodostupnosti Některé sloučeniny, tzv. bioenhancery či umocňovače biodostupnosti, mají schopnost zvyšovat orální biologickou dostupnost různých látek. Bioenhancery stimulující biodostupnost širokých spekter organických sloučenin obvykle bývají sekundárními metabolity rostlinného původu. Typicky zvyšují vstřebatelnost látek modulací dynamiky membrány střevního epitelu, dále snížením rychlosti vypuzování vstřebaných látek inhibicí efluxních pump, jako je např. P-glykoprotein, a rovněž také zpomalením metabolismu inhibicí jaterních enzymů. Naopak biodostupnost minerálních iontů lze zvýšit kombinací se vhodným protiiontem, který utvořením rozpustného komplexu zabraňuje vzniku nerozpustných solí v trávicím traktu.

Bioenhancery organických látek Existuje velké množství studií věnujících se látkám stimulujícím orální dostupnost rozličných léčiv, antioxidantů a vitaminů pro lidský organismus. Při podávání spolu s medikamenty může být dosaženo srovnatelné aktivity při nižším příjmu léčivých přípravků, což představuje silnou motivaci k výzkumu takových bioenhancerů. Interakce s léčivy však mohou také vést k toxickým účinkům při jinak bezpečných dávkách. Mezi dobře zdokumentované příklady bioenhancerů patří piperin, quercetin, glycyrrhizin a složky zázvorové a grapefruitové šťávy.

Tabulka níže reprezentuje seznam vybraných kombinací bioenhanceru a chemických individuí, jejichž aktivitu v organismu dokáže navýšit. Výjimkou nejsou ani přírůstky biodostupnosti o stovky procent. +Zvýšení orální biodostupnosti vybraných látek u člověka po podání bioenhancerůBioenhancerSpolečně podávaná látkaPřírůstek biodostupnostialoe pravá, gel (56,7 g)vitamin C (500 mg)204 %aloe pravá, gel (56,7 g)vitamin E (420 mg)269 %grep, 2× koncentrovaná šťáva (200 ml)atorvastatin (40 mg)150 %grep, šťáva (250 ml)nifedipin (10 mg)29 %kmín kořenný, extrakt (100 mg)rifampicin (450 mg)32 %piperin (20 mg)kurkumin (2 g)1900 %piperin (5 mg)koenzym Q10 (120 mg)30 %piperin (20 mg)karbamazepin (300 mg)10 %quercetin (1,25 mg/kg)epigallokatechingallát (50 mg/kg) ve směsi nutrientů39 %

Bioenhancery minerálních iontů Biologicky důležité kationty jako Ca2+, Mg2+, Fe2+ a další, tvoří v přítomnosti některých běžně se vyskytujících aniontů (např. fosforečnanů a fytátů) nevstřebatelné sraženiny. Některé organické kyseliny jako např. kyselina citronová jsou schopny tyto kationty z nerozpustných solí vyvazovat za vzniku rozpustných komplexů, čímž zvyšují jejich absorpci a biodostupnost.

To se mj. promítá do kvality doplňku stravy např. s hořčíkem, vápníkem nebo zinkem. Zatímco anorganické soli těchto esenciálních prvků (oxidy, uhličitany, chloridy, sírany) mají nízkou biologickou dostupnost, vhodnější organické komplexy (citráty, laktáty, bisglycináty apod.) umožňují vyšší vstřebatelnost minerálů.

450px|náhled|vpravo|alt=Průřez liposomem. Membránu tvoří dvě vrstvy fosfolipidů, vnější vrstva je orientována hydrofilní částí vně a vnitřní vrstva směrem dovnitř, čímž od sebe oddělují dvě hydrofilní prostředí. Dvouvrstva je stabilizována hydrofobním efektem (nepolární části obou vrstev fosfolipidů orientovány k sobě)|Průřez liposomem. Membránu tvoří dvě vrstvy fosfolipidů, vnější vrstva je orientována hydrofilní částí vně a vnitřní vrstva směrem dovnitř, čímž od sebe oddělují dvě hydrofilní prostředí. Dvouvrstva je stabilizována hydrofobním efektem (nepolární části vrstev fosfolipidů orientovány k sobě)

Uzavírání látek do liposomů Mnohé překážky bránící maximalizaci orální biologické dostupnosti lze překonat oddělením látky od prostředí trávicí soustavy fosfolipidovou dvouvrstvou. Látky uzavřené v tzv. liposomu jsou lépe chráněny před kyselým prostředím žaludku, trávicími enzymy, oxidací a díky vstupu do buněk endocytózou nezávisí vstřebávání látky na kapacitě transportérů. Zatímco se hydrofilní látky shlukují vevnitř částice, lipofilní látky se hromadí v membráně. Příprava liposomálních částic se provádí různými metodami, např. sprejovým sušením nebo protlačováním přes membránové filtry.

Technologie se aplikuje na široké spektrum vitaminů, antioxidantů, enzymů, probiotik a léčiv. Příklady zahrnují vitamin C, kurkumin, ω-3 mastné kyseliny, paklitaxel a inzulin. Efektivita enkapsulace s použitím sprejového sušení a různých chemických složek se pro malé molekuly obvykle pohybuje nad 75 %, avšak v případě inzulinu dosahuje pouze 43 %.

Reference

Externí odkazy

Understanding First Pass Metabolism

Kategorie:Farmakokinetika