náhled|upright=1.5|Zjednodušené schéma krvetvorby náhled|Krvetvorba v kostní dřeni (anglicky) Krvetvorba (hematopoéza, hemopoéza, hemopoesa) je tvorba krevních buněčných komponent. Formované krevní elementy jsou diferencované a dále se již nedělí. Procesem krvetvorby se zajišťuje jejich neustálá obnova.Parslow,T G.;Stites, DP.; Terr, AI.; and Imboden JB. Medical Immunology (1 ed.). .
Hematopoetické kmenové buňky Hematopoetické kmenové buňky obývají kostní dřeň a mají unikátní schopnost dát vzniku všem krevním elementům. Jsou to buňky schopné sebeobnovy. To znamená, že při dělení zůstávají nadále některé dceřiné buňky kmenové, zatímco jiné se diferencují. Díky tomu nedochází k vyčerpání zásob kmenových buněk během obnovy krevních elementů. Tomuto fenoménu se říká asymetrické buněčné dělení.Morrison, J.; Judith Kimble. 1) Asymmetric and symmetric stem-cell divisions in development and cancer. DOI: 10.1038. Buňky, které dále diferencují, dávají vzniku specializovaným buněčným typům, které ztrácí schopnost sebeobnovy. Důležité je zmínit, že zásoba hematopoetických kmenových buněk není homogenní populací. Můžeme je rozdělit na buňky, které jsou schopné se obnovovat dlouhodobě a buňky, které jsou schopné sebeobnovy pouze krátkodobě. Obnova hematopoetických buněk je jedním z hlavních vitálních procesů v lidském těle.Morrison, SJ; Weissman, IL (1994 Nov). „The long-term repopulating subset of hematopoietic stem cells is deterministic and isolatable by phenotype.“. Immunity 1 (8): 661–73. PMID 7541305.
Všechny krevní buňky se mohou rozdělit do hlavních tří linií: erytroidní linie, která zprostředkovává transport kyslíku do tkání a patří sem Erytrocyty a Retikulocyty. lymfoidní linie, která je zásadní pro tvorbu adaptivní imunitní odpovědi. Jejíž vývoj zahrnuje společného předka nazývaného společný lymfoidní progenitor. Patří se T-buňky, B-buňky a jejich blízcí příbuzní. myeloidní linie, která umožňuje vrozenou imunitní odpověď a podílí se na odpovědi adaptivní. Jejíž vývoj zahrnuje společného předka nazývaného společný myeloidní progenitor. Patří sem granulocyty a makrofágy. Do žádné ze skupin jsem nezařadil megakaryocyty, které se účastní srážení krve. Tyto buňky jsou velmi často přesouvány mezi jednotlivými liniemi a doporučuji si vždy znovu najít současný pohled. „http://www.ebioscience.com/resources/pathways/hematopoiesis-from-pluripotent-sem-cells.htm“ . Retrieved 3 February 2014.
Místa, kde dochází ke krvetvorbě Ve vyvíjejícím se embryu se krevní elementy vyvíjejí v krevních shlucích a ve žloutkovém váčku. Během probíhajícího vývoje dochází k přesunu krvetvorby do sleziny, jater a lymfatických uzlin. Po vyvinutí kostní dřeně se sem přesune většina krvetvorby, ale během poslední fáze vývoje jsou umístěny do sekundárních lymfatických orgánů jako je brzlík, slezina či lymfatické uzliny. V raném dětství se většina krvetvorby odehrává v dlouhých kostech a během dospívání se přesouvá do plochých kostí a páteře.Fernández, KS; de Alarcón, PA (2013 Dec). „Development of the hematopoietic system and disorders of hematopoiesis that present during infancy and early childhood.“. Pediatric clinics of North America 60 (6): 1273–89. PMID 24237971.
Extramedulární krvetvorba náhled V některých případech je krvetvorba přesunuta do jater, brzlíku nebo sleziny. Děje se tak, pokud je z nějakých důvodů nemožné krvetvorbu realizovat v kostní dřeni.
Důsledkem extramedulární krvetvorby dochází ke zvětšení těchto orgánů. Přirozenou formou extramedulární krvetvorby může být zvětšení jater během fetálního období, neboť ještě nedošlo k vývoji kostní dřeně.Georgiades, CS; Neyman, EG; Francis, IR; Sneider, MB; Fishman, EK (2002 Nov). „Typical and atypical presentations of extramedullary hemopoiesis.“. AJR. American journal of roentgenology 179 (5): 1239–43. PMID 12388506.
Ostatní obratlovci Zvláště u nižších obratlovců dochází ke krvetvorbě v jiných místech, než je kostní dřeň. Místa krvetvorby sdílí některé vlastnosti, a to jsou řídké vazivo a pomalý průtok krve. Například to jsou ledviny, slezina nebo střevo.Zon, LI (1995 Oct 15). „Developmental biology of hematopoiesis.“. Blood 86 (8): 2876–91. PMID 7579378.
Diferenciace krevních buněk Během diferenciace procházejí buňky postupnými změnami, které reflektují změny v transkripci. Dochází ke změně exprese povrchových proteinů, které jsou využívány pro detekci jednotlivých stádií vývoje. Vývoj je řízen růstovými a transkripčními faktory. Jako kýžený produkt vystupuje plně diferenciovaná specializovaná buňka.
Determinace vývoje Existují dva odlišné pohledy na věc. Pro kmenové buňky a nediferenciované krevní buňky je determinace vývoje vysvětlována deterministickou teorií, která říká, že kolonie stimulující a další faktory ovlivňující determinaci, jako je specifická nika okolního prostředí, určují typ (směr) diferenciace krevních buněk. Toto je klasický pohled, ale existuje i jiná alternativní teorie, která se nazývá stochastická. Ta říká, že nediferencované kmenové buňky se diferencují zcela náhodně, ale v průběhu vývoje jsou ovlivňovány mikroprostředím, v kterém se vyvíjí a růstovými faktory, které dávají buňkám signály nutné k přežití, nebo je odsuzují k apoptóze. Pomocí takových signálů organismus reguluje vývoj buněk, které jsou v daný okamžik potřeba.Alenzi, FQ; Alenazi, BQ; Ahmad, SY; Salem, ML; Al-Jabri, AA; Wyse, RK (2009 Mar). „The haemopoietic stem cell: between apoptosis and self renewal.“. The Yale journal of biology and medicine 82 (1): 7–18. PMID 19325941.
Hematopoetické růstové faktory náhled|Schéma zahrnující některé důležité cytokiny, které určují, jaký typ krvinek bude vytvořen.Molecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : - New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. SCF = Stem Cell Factor Tpo = Thrombopoietin IL= Interleukin GM-CSF = Granulocyte Macrophage-colony stimulating factor Epo = Erythropoietin M-CSF = Macrophage-colony stimulating factor G-CSF = Granulocyte-colony stimulating factor SDF-1 = Stromal cell-derived factor-1 FLT-3 ligand = FMS-like tyrosine kinase 3 ligand TNF-a = Tumour necrosis factor-alpha TGFβ = Transforming growth factor betaMolecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : - New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. Rod Flower; Humphrey P. Rang; Maureen M. Dale; Ritter, James M. (2007). Rang & Dale's pharmacology. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN 0-443-06911-5.
Vývoj červených a bílých krvinek je u zdravého člověka precizně regulován pomocí plejády růstových faktorů. Nejenom diferenciace, ale i schopnost sebeobnovy kmenových buněk je regulovaná růstovými faktory. Jedním z klíčových hráčů pro sebeobnovu a udržování zásob kmenových buněk je stem cell factor (SCL). Nepřítomnost tohoto faktoru je letální.Broudy, VC (1997 Aug 15). „Stem cell factor and hematopoiesis.“. Blood 90 (4): 1345–64. PMID 9269751. Ale existuje velká řada dalších glykoproteinových růstových faktorů, které ovlivňují proliferaci a maturaci, jako jsou například interleuktiny IL-2,3,6,7. Tři další příklady látek, které stimulují produkci diferencovaných buněk, jsou faktory z rodiny colony-stimulating factors (CSF) a patří sem granulocyte-macrophage CSF (GM-CSF), granulocyte CSF (G-CSF) a macrophage CSF (M-CSF). Stimulují granulopoézu a působí nejen na progenitorové buňky, ale i na diferencované buňky.Ketley, N. J.; A. C. Newland. „Haemopoietic growth factors.“. Postgrad Med J.
Erytropoetin směřuje vývoj směrem k erytrocytům a trombopoetin naopak směřuje vývoj k megakaryocytům, které následně uvolňují fragmenty cytoplazmy, nazývané krevní destičky. Další příklady působení jednotlivých růstových faktorů jsou ukázány na obrázku.Molecular cell biology. Lodish, Harvey F. 5. ed. : – New York : W. H. Freeman and Co., 2003, 973 s. b ill. Hauke, Ralph; Stefano R. Tarantolo (NOVEMBER 200 0). „Hematopoietic Growth Factors“. LABORATORY MEDICINE.
Transkripční faktory Signalizace přes růstové faktory vede k aktivaci či de-represi transkripčních faktorů. Signál, který buňka obdrží, nemá digitální charakter. To znamená, že buňka je schopna rozlišit dobu, množství i frekvenci stimulů. Například dlouhodobá exprese transkripčního faktoru PU.1 vede k progresi směrem k myeloidní linii, zatímco přechodná exprese vede k vývoji nezralých eozinofilů.Engel, I; Murre, C (1999 Oct). „Transcription factors in hematopoiesis.“. Current opinion in genetics & development 9 (5): 575–9. PMID 10508690.
Prvním klíčovým hráčem v diferenciaci z kmenových buněk na multipotentní progenitory je transkripční faktor CCAAT-enhancer binding protein alfa (C/EBP alfa). Mutace v C/EBP alfa jsou asociované s akutní myeloidní leukémií.Ho, PA; Alonzo, TA; Gerbing, RB; Pollard, J; Stirewalt, DL; Hurwitz, C; Heerema, NA; Hirsch, B; Raimondi, SC; Lange, B; Franklin, JL; Radich, JP; Meshinchi, S (2009 Jun 25). „Prevalence and prognostic implications of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid leukemia (AML): a report from the Children's Oncology Group.“. Blood 113 (26): 6558–66. PMID 19304957. Poté je nutné rozdělit diferenciaci do dvou základních větví. První z nich je společná erytrocytům a megakaryocytům a druhá vede k lymfoidním a myeloidním prekurzorům. Zde se objevují další dva velmi důležité transkripční faktory PU.1 a GATA-1. PU.1 směřuje vývoj směrem k erytrocytům a megakaryocytům a GATA-1 směrem k lymfoidním a myeloidním prekurzorům.Fiedler, Katja; Cornelia Brunner. Mechanisms Controlling Hematopoiesis.
Dalšími transkripčními faktory jsou Ikaros, Gfi1 nebo IRF8. Krvetvorba je ovlivňována dvěma fenomény. Prvním fenoménem je to, že se stejné transkripční faktory objevují vícekrát během ve vývoji. Například C/EBP alfa ve vývoji neutrofilů nebo PU.1 ve vývoji monocytů a dendritických buněk. Druhým fenoménem je, že vývoj není jednosměrný.
Příkladem může být faktor PAX5. Je známo, že PAX5 hraje roli při vývoji B-buněk a že je asociovaný s lymfomy.O'Brien, P; Morin P, Jr; Ouellette, RJ; Robichaud, GA (2011 Dec 15). „The Pax-5 gene: a pluripotent regulator of B-cell differentiation and cancer disease.“. Cancer research 71 (24): 7345–50. PMID 22127921. Překvapením bylo, že pokud je v myši vyřazen tento transkripční faktor, dochází k dediferenciaci periferních B-buněk. Toto zjištění velmi změnilo pohled na úlohu transkripčních faktorů v diferenciaci. Dnes můžeme na transkripční faktory pohlížet nejenom jako na iniciátory diferenciace, ale spíše jako na důležité faktory, které udržují stav diferenciace daného buněčného typu.Cobaleda, C; Jochum, W; Busslinger, M (2007 Sep 27). „Conversion of mature B cells into T cells by dedifferentiation to uncommitted progenitors.“. Nature 449 (7161): 473–7. PMID 17851532.