náhled|Obecná struktura benzodiazepinů Benzodiazepiny (v literatuře se často uvádí zkratka BDZ nebo BZD) jsou psychoaktivní látky (drogy), jejichž chemická struktura je založena na spojení benzenového a diazepinového kruhu. První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), byl náhodně objeven Leem Sternbachem v roce 1955, na trh ho uvedla v roce 1960 firma Roche vyrábějící od roku 1963 také diazepam (Valium).
Benzodiazepiny zesilují působení neurotransmiteru GABA a vyvolávají tak sedativní, hypnotický, anxiolytický, antikonvulzivní, myorelaxační a amnestický účinek. Pro tyto vlastnosti jsou benzodiazepiny užitečné při léčbě úzkosti, nespavosti, agitace, křečí, abstinenčních příznaků a jako premedikace před lékařskými zákroky. Benzodiazepiny se dělí do tří kategorií, na krátkodobě, střednědobě a dlouhodobě působící. Krátkodobě a střednědobě působící benzodiazepiny se upřednostňují při léčbě nespavosti, dlouhodobě působící při léčbě úzkosti.
Obecně jsou benzodiazepiny bezpečné a účinné při krátkodobém používání, byť se mohou občas vyskytnout kognitivní poruchy a paradoxní účinky, například agrese nebo behaviorální disinhibice. Dlouhodobé užívání je kontroverzní vzhledem k obavám ohledně psychologických i tělesných účinků, otáznější účinnosti, a také proto, že jsou benzodiazepiny náchylné na vyvolání tolerance, fyzické závislosti a při vysazení se dostaví abstinenční syndrom. Kvůli nežádoucím účinkům spojeným s dlouhodobým užíváním benzodiazepinů vede obecně jejich vysazení ke zlepšení tělesného a duševního zdraví. Starší osoby jsou krátkodobými i dlouhodobými nežádoucími účinky více ohroženy.
Existuje také kontroverze ohledně bezpečnosti benzodiazepinů v těhotenství. Přestože nejsou významnými teratogeny, přetrvává nejistota, zda nemohou u malého počtu dětí způsobovat rozštěp patra a neurobehaviorální účinky. Je známo, že u novorozenců způsobují abstinenční příznaky. Benzodiazepiny se lze předávkovat, potom mohou způsobit nebezpečné kóma. Jsou však mnohem méně toxické než jejich předchůdci, barbituráty, a po užití samotných benzodiazepinů dochází k smrti jen zřídka. Zkombinují-li se ovšem s jinými látkami tlumícími centrální nervový systém, například s alkoholem nebo opiáty, potenciální toxicita roste. Benzodiazepiny se běžně zneužívají jako drogy a často se berou v kombinaci s jinými drogami.
Historie náhled|vlevo|alt=Diagram chemické struktury benzenového kruhu propojeného s diazepinovým kruhem. Atom chloru je navázán na benzenový kruh, dusík, vodík, methylová skupina a kyslík jsou navázány na diazepin.|Molekulární struktura chlordiazepoxidu, prvního benzodiazepinu. Byl uveden na trh v roce 1960 firmou Hoffmann–La Roche pod značkou Librium.
První benzodiazepin, chlordiazepoxid (Librium), byl syntetizován v roce 1955, když Leo Sternbach pracoval u firmy Hoffmann–La Roche na vývoji trankvilizérů. Farmakologické vlastnosti sloučenin připravených v počáteční fázi byly neuspokojivé a Sternbach tento projekt zastavil. O dva roky později, v dubnu 1957, si jeho spolupracovník Earl Reeder při jarním úklidu laboratoře všiml „krásně krystalické“ sloučeniny zbylé po ukončeném projektu. Tato sloučenina, později nazvaná chlordiazepoxid, nebyla v roce 1955 testována, protože se Sternbach zaměřil na jiné věci. V očekávání, že farmakologické výsledky budou negativní, a v naději na publikaci chemicky zaměřených nálezů, výzkumníci látku podrobili standardní baterii testů na zvířatech. Sloučenina neočekávaně vykazovala velmi silné sedativní, antikonvulzivní a myorelaxační účinky. Tato strhující klinická zjištění vedla k rychlému uvedení látky do světa v roce 1960 pod obchodní značkou Librium. Po chlordiazepoxidu byl firmou Hoffmann–La Roche v roce 1963 uveden na trh diazepam pod značkou Valium. Po nějakou dobu byly tyto dvě látky komerčně nejúspěšnějšími léčivy. Příchod benzodiazepinů vedl k poklesu předepisování barbiturátů, v 70. letech 20. století benzodiazepiny ve značné míře nahradily starší léčiva pro sedativní a hypnotické užití.
Nová skupina léčiv byla nejprve přivítána optimismem v lékařském stavu, postupně ale vyvstávaly obavy; v 80. letech se stalo prokazatelné zvláště riziko závislosti. Benzodiazepiny mají unikátní historii v tom, že byly odpovědny za vůbec největší skupinovou žalobu proti výrobcům léčiv ve Velké Británii, kdy 14 000 pacientů a 1 800 právních kanceláří žalovalo výrobce, že věděli o potenciálu pro závislost, avšak tuto informaci před lékaři úmyslně zatajili. Současně bylo pacienty žalováno 117 praktických lékařů a 50 zdravotních úřadů o náhradu škody způsobené závislostí na benzodiazepinech a abstinenčními příznaky. To vedlo k tomu, že někteří lékaři začali vyžadovat podpis souhlasu pacientů a k doporučení, aby byli všichni pacienti před začátkem léčby dostatečně varováni ohledně rizik závislosti a abstinenčních příznaků. Soudní případ proti výrobcům léčiv nikdy nedospěl k rozsudku; právní pomoc byla zrušena a objevila se tvrzení, že soudní znalci z řad psychiatrů jsou ve střetu zájmů. Spor vedl ke změnám v britském právu, kdy byly skupinové žaloby ztíženy.
Přestože byla uvedena antidepresiva s anxiolytickými účinky a současně vzrůstá povědomí o nežádoucích účincích benzodiazepinů, předepisování benzodiazepinů pro krátkodobou úlevu od úzkosti významně nepokleslo. Pro léčbu nespavosti jsou nyní benzodiazepiny méně populární než nebenzodiazepinová hypnotika, např. zolpidem, zaleplon a eszopiklon. Tato hypnotika jsou sice molekulárně odlišná, nicméně působí na benzodiazepinových receptorech.
Léčebné použití
náhled|alt=Dvě desetimililitrové lahvičky léku Midazolam. Levá lahvička je označena červeně a obsahuje 1 mg/ml; pravá lahvička má zelené označení a obsahuje 5 mg/ml.|Midazolam k injekčnímu podání (1 mg/ml a 5 mg/ml)
Benzodiazepiny mají sedativní, hypnotické, anxiolytické, antikonvulzivní, myorelaxační a amnestické účinky, které jsou užitečné v mnoha indikacích, například při závislosti na alkoholu, křečích, úzkosti, panické poruše, agitaci nebo nespavosti. Většinou se podávají ústy, mohou se však podávat i nitrožilně, nitrosvalově nebo konečníkem. Obecně jsou benzodiazepiny dobře přijímány organismem a jsou bezpečnými a účinnými léčivy pro krátkodobé podávání při mnoha různých stavech. Na jejich účinky se může vyvinout tolerance a existuje také riziko vzniku závislosti; při vysazení léčby se může objevit abstinenční syndrom. Tyto faktory, společně s dalšími možnými druhotnými účinky při dlouhodobém podávání (například psychomotorické, kognitivní nebo paměťové poruchy), omezují dlouhodobou použitelnost benzodiazepinů. Mezi dlouhodobé účinky užívání nebo zneužívání benzodiazepinů patří tendence ke vzniku nebo zhoršení kognitivních deficitů, deprese a úzkosti.
Panická porucha Díky účinnosti, dobrému přijímání a rychlému nástupu anxiolytického účinku se benzodiazepiny často používají pro léčbu úzkosti spjaté s panickou poruchou. Ohledně dlouhodobého podávání při panické poruše však panuje mezi expertními společnostmi neshoda. Pohledy na věc se liší, od toho, že benzodiazepiny nejsou dlouhodobě účinné a že by měly být vyhrazeny pro případy vzdorující jiné léčbě, až po názor, že jsou dlouhodobě stejně účinné jako selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI).
Pravidla Americké psychiatrické asociace (APA) říkají, že jsou benzodiazepiny obecně dobře tolerovány a jejich použití pro počáteční léčbu panické poruchy je silně podporováno mnoha kontrolovanými zkouškami. APA tvrdí, že nejsou dostatečné důkazy pro to, aby se dal doporučit jeden ze zavedených způsobů léčby panické poruchy oproti jinému. Volba léčby mezi benzodiazepiny, SSRI, SNRI, tricyklickými antidepresivy a psychoterapií by měla být založena na historii pacienta, preferencích a individuálních charakteristikách. SSRI jsou pro mnoho pacientů s panickou poruchou pravděpodobně nejlepší volbou farmakoterapie, ovšem často se používají i benzodiazepiny a některé studie napovídají, že se stále používají častěji než SSRI. Jednou z výhod benzodiazepinů je, že zmírňují symptomy úzkosti mnohem rychleji než antidepresiva a proto mohou být preferovány u pacientů, kde je rychlé zvládnutí symptomů kritické. Tato výhoda je ovšem vyváženo možností rozvoje závislosti. APA nedoporučuje benzodiazepiny pro osoby s depresivními symptomy nebo pro ty, u kterých se v minulosti objevilo zneužívání návykových látek. Pravidla APA říkají, že farmakoterapie panické poruchy by měla obecně trvat nejméně jeden rok a že klinické zkušenosti podporují pokračující léčbu benzodiazepiny, aby nedošlo k návratu symptomů. Přestože vyvstaly velké obavy ohledně tolerance benzodiazepinů a abstinenčního syndromu, neexistují důkazy pro významné zvyšování dávek u pacientů dlouhodobě užívajících benzodiazepiny. U mnoha takových pacientů si stabilní dávky benzodiazepinů udržují svou účinnost po řadu let.
Pravidla vydaná britským Národním ústavem pro zdraví a klinickou kvalitu (NICE) provedla systematickou revizi pomocí odlišné metodologie a došla k odlišným závěrům. Zpochybnila přesnost studií, které nebyly kontrolované placebem a na základě zjištění placebem kontrolovaných studií nedoporučují používání benzodiazepinů déle než dva až čtyři týdny, protože tolerance a fyzická závislost se vyvíjejí rychle, přičemž mezi abstinenční příznaky patří opětovný nárůst úzkosti, dostavující se po šesti a více týdnech užívání. Nicméně jsou benzodiazepiny i nadále předepisovány pro dlouhodobou léčbu úzkostné poruchy, byť jako první volba se doporučují specifická antidepresiva společně s psychoterapií a jako druhá volba antikonvulzivum pregabalin. NICE tvrdí, že dlouhodobé užívání benzodiazepinů pro panickou poruchu s agorafobií nebo bez ní, je non lege artis, nemá dlouhodobou účinnost a proto není doporučeno klinickými pravidly. Psychoterapie, například kognitivně behaviorální terapie, je u panické poruchy doporučena jako léčba první volby; u benzodiazepinů se zjistilo, že interferují s přínosy této léčby.
Benzodiazepiny se obvykle podávají ústy. Ve velmi vzácných případech však může být lorazepam nebo diazepam podán nitrožilně pro léčbu panických záchvatů.
Generalizovaná úzkostná porucha Benzodiazepiny jsou velmi účinné při krátkodobém řešení generalizované úzkostné poruchy, nevykazují však účinnost z hlediska celkového dlouhodobého zlepšení stavu. Podle NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence) lze benzodiazepiny použít pro okamžitou léčbu, je-li potřeba. Neměly by se ovšem obvykle podávat déle než 2-4 týdny. Jedinou dlouhodobou medikací, kterou NICE doporučuje pro generalizovanou úzkostnou poruchu, jsou antidepresiva.
Podobně Kanadská psychiatrická asociace (CPA) doporučuje alprazolam, bromazepam, lorazepam a diazepam pouze jako léčiva druhé linie, pokud selhala léčba dvěma různými antidepresivy. Byť jde o léčiva druhé linie, lze benzodiazepiny používat pro krátkodobou úlevu od úzkosti a agitace. Pravidla CPA říkají, že po 4-6 týdnech může účinek benzodiazepinů klesnout na úroveň placeba a že benzodiazepiny jsou při tišení ruminativních útrap (klíčového symptomu generalizované úzkostné poruchy) méně účinné než antidepresiva. V některých případech však dlouhodobé podávání benzodiazepinů jako doplňku k antidepresivům může být oprávněné.
Nespavost náhled|Strukturní vzorec flunitrazepamu - hypnotika známého zejména pod názvem Rohypnol