1,3-dipolární cykloadice je chemická reakce mezi 1,3-dipólem a dipolarofilní sloučeninou, při níž vzniká pětičlenný cyklus. První takové reakce byly provedeny na přelomu 19. a 20. století, krátce po objevu 1,3-dipólů. Mechanismus a využití těchto reakcí v organické syntéze byly zjištěny v 60. letech 20. století, a to hlavně díky pracím Rolfa Huisgena. Reakce tak někdy bývá označována jako Huisgenova cykloadice (tento název se používá zejména pro 1,3-dipolární cykloadiční reakce organického azidu s alkynem za vzniku 1,2,3-triazolu). 1,3-dipolární cykloadice je významnou metodou regio- a stereoselektivní přípravy pětičlenných heterocyklů a jejich acylových derivátů s otevřenými řetězci.

střed|x100px

Mechanismus Původně byly navrženy dva mechanismy 1,3-dipolární cykloadice: prvním je pericyklický cykloadiční mechanismus, navržený Rolfem Huisgenem; druhým pak postupný mechanismus zahrnující biradikálový meziprodukt, jejž navrhl R. Firestone. Po mnoha debatách je nyní víceméně přijímán první mechanismus, kde 1,3-dipól reaguje s dipolarofilem ve spojené, často asynchronní, reakci a symetrií umožněné π4s + π2s produkty přes šestielektronový aromatický meziprodukt. Existuje ovšem několik příkladů postupného mechanismu nekatalytických 1,3-dipolárních cykloadičných reakcí u thiokarbonylylidů a nitriloxidů

střed|x100px|Obecný mechanismus 1,3-dipolární cykloadiční reakce mezi dipólem a dipolarofilem za vzniku pětičlenného heterocyklu, přes šestielektronový přechodný stav. Vyznačené červené šipky se konvenčně používají k označení reakčního procesu ale nemusejí nutně ukazovat skutečný směr toku elektronů.

Pericyklický mechanismus Huisgen zkoumal řadu cykloadičních reakcí 1,3-dipolárních diazosloučenin s nejrůznějšími dipolarofilními alkeny. Následující zjištění podporují spojený pericyklický mechanismus a vyvracejí postupný biradikálový nebo polární mechanismus:

Vliv substituentů: Různé substituenty na dipólu nevykazují výrazný vliv na rychlost cykloadice, takže při reakci nevzniká nábojem izolovaný meziprodukt. Vliv rozpouštědel: Polarita použitého rozpouštědla jen málo ovlivňuje rychlost cykloadiční reakce, což je v souladu s pericyklickým mechanismem, kde polarita nezpůsobuje výrazné změny při přeměně reaktantů na přechodný stav. Stereochemie: 1,3-dipolární cykloadice jsou vždy stereospecifické s ohledem na dipolarofil (například z cis-alkenů vždy vznikají syn-produkty), což opět podporuje pericyklický mechanismus, kde se dvě vazby sigma tvoří současně. Termodynamické parametry: 1,3-dipolární cykloadice mají neobvykle vysoké záporné hodnoty entropie aktivace, podobně jako Dielsova–Alderova reakce, což naznačuje, že je přechodný stav velmi uspořádaný, a rovněž souhlasí s pericyklickým mechanismem.

1,3-dipól náhled|Struktura a názvosloví všech 1,3-dipólů druhého řádu obsahujících uhlíková, dusíková a kyslíková centra. Dipóly jsou kategorizovány jako allylové nebo propargyl/allenylové na základě geometrie centrálního atomu.

1,3-dipól je organická molekula, která se může vyskytovat ve zwitteriontové oktetové/sextetové struktuře allylového i propargylového/allenylového typu. Oba tyto druhy 1,3-dipólů sdílejí čtyři elektrony v π-systému nad třemi atomy. Allylový typ je zakřivený zatímco propargylový/allenylový typ má lineární molekulární geometrii. Jsou známy i 1,3-dipóly obsahující prvky vyšších řad periodické tabulky, jako jsou síra a fosfor, ovšem ty nejsou tak často využívány.

Rezonanční struktury lze zobrazit jako delokalizované kladné i záporné náboje na obou koncích dipólu (viz následující schéma). Přesnější metody pro popis rozdělení elektronů u 1,3-dipólů, jako například měření dipólového momentu, jsou založeny na experimentálních či teoretických datech či výpočtech. Například diazomethan má největší záporný náboj na koncovém atomu dusíku, zatímco azoimid má největší záporný náboj na prostředním atomu dusíku.

střed|300px|Vypočítané hlavní rezonanční struktury diazomethanu a azoimidu (doi = 10.1021/ja00475a007)

V souvislosti s tím mohou konce molekul 1,3-dipólů reagovat s nukleofilními i elektrofilními činidly najednou. Nukleofilnost a elektrofilnost každého konce lze zjistit využitím hraničních molekulových orbitalů, které lze získat s použitím výpočetní techniky. Obecně lze říci, že stom s největším orbitalovým koeficientem v rámci HOMO funguje jako nukleofil, zatímco atom v LUMO funguje jako elektrofil. Nejvíce nukleofilním atomem je obvykle, ne však pokaždé, ten, na němž je největší elektronová hustota. U 1,3-dipolárních cykloadicí je identita páru dipól-dipolarofil určena tím, zda převažuje HOMO nebo LUMO charakter dipólu.

Dipolarofil Nejčastěji používanými dipolarofily jsou alkeny a alkyny. Dipolarofily obsahující heteroatomy jako jsou karbonylové sloučeniny a iminy mohou také podstoupit 1,3-dipolární cykloadici. Dalšími příklady dipolarofilů jsou fullereny a nanotrubice, u nichž může proběhnout 1,3-dipolární cykloadice s azomethinylidy v Pratově reakci.

Stereospecifita 1,3-dipolární cykloadice často vyústí v „zadržení konfigurace“ s ohledem na 1,3-dipól a dipolarofil. Vysoká stereospecifita silně podporuje spojený reakční mechanismus oproti postupnému, při němž by byla nízká až nulová.

Vliv dipolarofilu cis-substituenty na dipolarofilním alkenu vytváří cis- a trans-substituenty vytváří trans strukturu výsledné sloučeniny s pětičlenným cyklem.

střed|600px|doi:10.3987/S-1978-01-0147

Vliv dipólu Stereochemie dipólu obecně není objektem velkého zájmu, jelikož pouze několik dipólů může vytvořit stereogenní centra a rezonanční struktury umožňují rotaci vazby, čímž dochází k narušení stereochemie. Při studii azomethinylidů bylo však ověřeno, že stereospecifitu 1,3-dipolární cykloadice ovlivňují i dipóly. Diastereomerně čisté azomethinylidy se připraví elektrocyklickým otevřením cyklu aziridinů a následně se okamžitě zachytí silnými dipolarofily dříve, než může dojít k rotacím vazeb (viz níže uvedený obrázek). Při použití slabších dipolarofilů mají vazby na dipólu dostatek času k rotaci a dojde tak k nespárované stereospecifitě cykloadice.

Tyto výsledky potvrzují, že 1,3-dipolární cykloadice je stereospecifická a že stereospecifitu ovlivňují 1,3-dipól i dipolarofil.

střed|700px|doi:10.1021/ja00983a052

Diastereospecifita Když se během reakce vytvoří dvě nebo více chirálních center, lze zíksat diastereomerní přechodné stavy a produkty. V Dielsově–Alderově cykloadici je obvykle pozorována endo diastereoselektivita, což je způsobeno sekundárními orbitalovými interakcemi. U 1,3-dipolárních cykloadicí ovšem diastereoselektivitu ovlivňují dvě síly: přitažlivé π interakce (podobné sekundárním orbitalovým interakcím u Dielsovy–Alderovy reakce) a odpudivé sterické interakce. Tato působení se často navzájem vyruší, což vede k nízké diastereoselektivitě 1,3-dipolárních cykloadicí.

Příklady substrátem řízené diastereoselektivních 1,3-dipolárních cykloadicí jsou zobrazeny níže. Prvním je reakce benzonitrilu N-benzylidu a methylakrylátu. V přechodných stavech se fenylová a methylesterová skupina spojí tak, že dojde k cis substituci za vzniku výsledného pyrrolinového produktu. Upřednostňovaná π interakce vyváží vzájemné sterické odpuzování fenylové a methylesterové skupiny. Druhým je reakce nitronu a dihydrofuranu. Dosažením exo selektivity se omezí sterické odpuzování. Poslední případ představuje vnitromolekulární reakce azomethinového ylidu s alkenem. Diastereoselektivita je ovládána tvorbou méně narušovaného cis systému spojených cyklů.

střed|400px|doi:10.1021/ja00731a056

Řízená 1,3-dipolární cykloadice Cykloadici lze ovládat a dosáhnout tak diastereoselektivní reakce. Například kovové ionty mohou být chelatovány dipolarofilem a dipólem a řídit tak reakci selektivně. Níže uvedený obrázek zobrazuje adici nitriloxidu na enantiomerně čistý allylalkohol za přítomnosti hořečnatých kationtů. Nejstabilnější konformace alkenu je ta, u níž se hydtroxylová skupina nachází nad rovinou alkenu. Hořčík je následně chelatován hydroxylovou skupinou a kyslíkovým atomem nitriloxidu. Cykloadice tedy probíhá selektivně.

střed|450px

Metody diastereoselekce se využívají například při syntéze epothilonů.

střed|600px

Regioselektivita U asymetrických párů dipól-dipolarofil mohou vzniknout dva regioizomerní produkty. Regioselektivitu 1,3-dipolárních cykloadicí ovlivňují jak elektronové/stereoelektronové jevy, tak i sterické faktory.

Elektronové/stereoelektronové jevy Převažující interakcí během 1,3-dipolárních cykloadicí je interakce mezi největším HOMO a největším LUMO. Regioselektivita je tak řízena atomy s největšími HOMO a LUMO orbitalovými koeficienty.

Jako příklad lze uvést cykloadici diazomethanu na tři různé dipolarofily: methylakrylát, styren a methylcinnamát. Uhlíkový atom diazomethanu má největší HOMO, zatímco koncové alkenové uhlíky methylakrylátu a styrenu mají největší LUMO; cykloadice tedy probíhá regioselektivně na pozici C3. U methylcinnamátu oba substituenty (fenylová a methoxykarbonylová skupina) „soutěží“ v odtahování elektronů. Převládne vliv karboxylu, díky čemuž je nejelektrofilnější β uhlík. Karboxylová skupina se tak regioselektivně připojuje na pozici C3 a fenylová skupina na pozici C4.

střed|400px|doi:10.1021/ja00444a013 and doi:10.1021/ja00436a062

Sterické efekty Sterické efekty mohou výše zmíněné elektronové jevy podporovat, ale mohou též působit proti nim. V některých případech sterické efekty zcela převáží nad elektronovými a vzniká tak výhradně opačný regioizomer; například diazomethan většinou reakcí s methylakrylátem vytváří 3-karboxylpyrazolin. Při zesilování sterických jevů ovšem začíná vznikat rovněž izomerní 4-karboxylpyrazolin, poměr množství těchto izomerů závisí na intenzitě sterických jevů. Zvětšení velikosti substituentů od atomu vodíku k terc-butylu zcela obrátí regioselektivitu ze 100 % 3-karboxylové na 100 % 4-karboxylové substituce.

střed|1000px|

Využití v syntéze 1,3-dipolární cykloadice jsou významnými postupy syntézy řady důležitých pětičlenných heterocyklů jako jsou například triazoly, furany, isoxazoly a pyrrolidiny. Některé cykloadukty mohou být štěpeny za vzniku lineárního řetězce, což poskytuje další možný způsob přípravy alifatických sloučenin. Tyto reakce jsou velmi významné rovněž díky své stereospecifitě, diastereoselektivitě a regioselektivitě.

Reakce s nitriloxidy 1,3-dipolární cykloadice s nitriloxidy je často používanou maskovanou aldolovou reakcí. Cykloadiční reakcí nitriloxidu s alkenem vzniká cyklický isoxazolinový produkt, zatímco reakce s alkynem poskytuje isoxazol. Isoxazoliny i isoxazoly mohou být rozštěpeny hydrogenací za vzniku β-hydroxykarbonylových sloučenin aldolového typu nebo β-dikarbonylových sloučenin Claisenova typu.

Nitriloxidová-alkynová cykloadice následovaná hydrogenací byla využita při syntéze miyakolidu, jak je uvedeno na následujícím obrázku:

900px|střed

Karbonylylidy 1,3-dipolární cykloadiční reakce byly vyvinuty jako výborné metody k přípravě komplexních cyklických řetězců a molekul pro lékařské, biologické a mechanistické výzkumy. Konkrétně [3+2] cykloadice se zahrnutím karbonylylidů byly široce využity na přípravu molekul s pětičlennými cykly obsahujícími kyslík.Synthetic Reactions of M=C and M=N Bonds: Ylide Formation, Rearrangement, and 1,3-Dipolar Cycloaddition; Hiyama, T. W., J., Ed.; Elsevier, 2007; Vol. 11.

Příprava karbonylylidů pro 1,3-dipolární cykloadice Ylidy jsou považovány za kladně nabité heteroatomy spojené se záporně nabitými uhlíkovými atomy, patří k nim též ylidy sulfonia, thiokarbonylu, oxonia, dusíku a karbonylu.Padwa, A.; Hornbuckle, S. F. Ylide Formation from the Reaction of Carbenes and Carbenoids with Heteroatom Lone Pairs Chem Rev 1991, 91, 263. Karbonylylidy, důležité meziprodukty při přípravě pětičlenných cyklů obsahujících kyslík, lze připravtit několika způsoby.

Příprava karbonylylidů z derivátů diazomethanu fotokatalýzou