Teratogen je exogenní faktor (např. chemická látka, záření apod.), který může způsobit narušení vývoje orgánu nebo poruchu jeho funkce během embryonálního či fetálního vývoje. Některé teratogeny působí převážně na jeden orgánový systém (jedná se např. o neurotropismus či kardiotropismus), jiné postihují celý organismus. Tyto vývojové vady postihují stavbu jednotlivých orgánů, jejich funkci a/nebo růst. Zkoumáním vývojových poruch se pak zabývá teratologie.
Faktory ovlivňující efekt teratogenů 1. Faktor času
Efekt teratogenu na vývoj organismu závisí stádiu vývoje plodu při vystavení teratogenu:
a) teratogeny způsobují poškození organismu jen v určitých dnech nebo týdnech časného těhotenství
b) teratogeny škodlivé pro organismus v průběhu celého těhotenství (teratogeny ovlivňující chování dítěte nebo nervový systém).
2. Kritická perioda
Období v prenatálním vývoji, kdy je konkrétní orgán nebo část těla citlivá vůči působení teratogenu.
3. Expozice
Efekt teratogenu na vyvíjející se organismus závisí také na dávce nebo frekvencích expozice teratogenu.
4. Prahové hodnoty
Pro konkrétní teratogeny existují nízké dávky, při kterých jsou jejich účinky relativně neškodné. Ale pokud dosáhne expozice určité prahové hodnoty, může se stát škodlivým pro organismus.
5. Interakční efekt
Interakční efekt popisuje interakci 2 nebo více teratogenů, při níž se riziko pro postižení plodu zvyšuje ještě více.
6. Genetická variabilita
Dalším faktorem, který ovlivňuje, zda plod je náchylnější nebo ne k působení teratogenů, je soubor konkrétních genů vyvíjejícího se organismu.
Obecné mechanismy účinků teratogenů Mnoho teratogenů má schopnost inhibovat buněčné dělení a tím bránit dalšímu embryonálnímu vývoji. Většinou však embryo přežívá. Podávání teratogenu v průběhu organogeneze (17.–60. den) vede k těžkým malformacím. Typ malformace způsobené teratogenem závisí na době expozice při vývoji embrya. Malformace se nejčastěji týkají očí, mozku, kostry a končetin, srdce, hlavních cév a urogenitálního systému.
Nejčastější mechanismy účinků teratogenů:
Hyperacetylace Hyperacetylace nastává kvůli inhibici enzymu histon-deacetylázy (HDAC). Acetylační stav histonu ovlivňuje modulaci chromatinové struktury a expresi genů, které interferují s embryonálním vývojem. HDAC inhibitory jsou používána jako antiepileptika (kyselina valproová) a protinádorová léčiva. Nerovnováha cholesterolu Pro správný vývoj plodu je zapotřebí vysoké množství cholesterolu. Tato biomolekula je v raném těhotenství dodávána z těla matky. Avšak během pozdního těhotenství závisí biosyntéza cholesterolu již na vlastní produkci plodu. Léky používané k léčbě hypercholesterolemie, jako jsou statiny, působí blokováním HMG-CoA reduktázy, enzymu, který se podílí na biosyntéze cholesterolu. HMG-CoA reduktáza se přeměňuje na mevalonát a přeruší syntézu cholesterolu a může způsobit nežádoucí účinky na vyvíjející se plod. Změna metabolismu folátu a antagonismus folátu Folát se podílí na syntéze purinů a pyrimidinu a na methylaci DNA. Zvýšený růst buněk a proliferace tkání během embryogeneze vyžaduje zvýšení syntézy DNA, pro kterou je přítomnost folátu nezbytná. Některé léky mohou soutěžit s dihydrofolát-reduktázou a blokovat konverzi folátu na tetrahydrofolát. Mezi tyto léky patří methotrexát, sulfasalazin, triamteren a trimethoprim. Jiné léky, jako jsou antiepileptika, mohou interferovat s absorpcí folátu nebo ovlivňovat degradaci folátu (včetně kyseliny valproové, karbamazepinu a fenytoinu). Nejčastějšími vrozenými vadami zahrnujícími tyto léky jsou defekty neurální trubice, orofaciální štěrbiny a defekty končetin. Nerovnováha kyseliny retinové Nerovnováha mezi syntézou a degradací kyseliny retinové může vést k přebytku nebo nedostatku této kyseliny, což má za následek škodlivé účinky na buňky a embrya. Kyselina retinová funguje také jako signální molekula v buňkách neurálního hřebenu, z něhož pochází řada buněčných typů a struktur, jako například chrupavka, Schwannovy buňky, svalové buňky apod. Endokrinní disruptory Endokrinní disruptory mohou interferovat s uvolňováním hormonů a při reakcích zprostředkovaných hormonálními receptory. Dietylstilbestrol, perorální antikoncepce, léky na léčbu plodnosti, polychlorované bifenyly a dioxiny a další látky narušující endokrinní funkci. Tyto teratogenní látky prostupují placentou a mohou vést k embryonálním či plodovým malformacím. Cévní poruchy Změny ve vývoji žil, tepen a kapilár narušují perfúzi krve ve tkáních plodu. Tyto poruchy krve matky a plodu mohou zahrnovat hyperperfuzii, hypoperfuzi, hypoxii a obstrukci a jsou způsobeny anatomickými problémy, chronickými onemocněními matek nebo expozicí teratogenům během těhotenství, jako je misoprostol, fenytoin, kokain, ergotamin a některé vazodilatační a vazokonstrikční léky. Oxidační stres Oxidační poškození buněčných makromolekul, jako jsou lipidy, proteiny, DNA a RNA, je způsobeno reaktivními druhy kyslíku (ROS), které poskytují oxidačně-redukční reakce. Proteratogeny, což jsou endogenní látky způsobující oxidační stres, mohou být bioaktivovány embryonálními enzymy cytochromu P450. Jejich teratogenní účinek bude záviset na intracelulární rovnováze mezi bioaktivací proteratogenu, poškozením molekulárních cílů, eliminaci mateřských proteratogenů a opravou poškozených buněk.
Druhy teratogenů
1) Biologické teratogeny Patří různé infekce matky, které zejména v časných stádiích těhotenství mohou vážně narušit vývoj plodu. Patří sem toxoplazmóza (Toxoplasma gondii), zarděnky (Rubivirus), syfilis (Treponema pallidum), AIDS (HIV) a infekce způsobené cytomegaloviry (CMV), virem varicella-zoster nebo různými herpes viry (EB virus).
Toxoplazmóza (Toxoplasma gondii)
Riziko vrozené toxoplazmózy je poněkud nižší, pokud dojde k infekci během prvního trimestru (10 % až 25 %). Závažnost vrozené infekce je však podstatně vyšší, pokud dojde během prvního trimestru k infekci. Ženy, které jsou infikovány toxoplasmou před těhotenstvím, ji obvykle nepředávají svým plodům, nicméně při primoinfekci patogen může být přenášen na plod přes placentu.
Klinické projevy:
Klinické projevy toxoplazmózy u plodů a novorozenců se liší. Typická triáda hydrocefalu, chorioretinitidy (zánět cévnatky a sítnice oka) a intracraniálních kalcifikací se ne vždy vyskytuje. Hepatosplenomegalie, trombocytopenie, mikrocefalie, křeče, horečka a novorozenci malého gestačního věku naznačují toxoplasmózu. Nicméně většina novorozenců je na počátku rutinního pediatrického vyšetření asymptomatická. Hluchota, mentální retardace a učení se často objevují až později.
Zarděnky (Rubivirus – RV)
Infekce rubiviru na počátku těhotenství může vést k syndromu vrozené rubeoly (CRS) u kojenců. Závažnost této infekce záleží na fázi těhotenství. Čím dřív dojde k infekci, tím závažnější je důsledek poškození plodu. Riziko infekce plodu a závažnost vrozených abnormalit po prvním trimestru klesají. Cesta, při které infekce RV vede k teratogenezi, nebyla objasněna, ale cytopatologie u infikovaných tkání plodů naznačuje nekrózu nebo apoptózu, stejně jako inhibici buněčného dělení prekurzorových buněk, které se účastní organogeneze.
Klinické projevy:
Klinické projevy CRS jsou četné a rozmanité, přičemž nejčastější je hluchota, ale nemusí být zprvu detekována. Mezi další klinické příznaky patří srdeční onemocnění, mentální retardace a oční vady, jako je katarakta a glaukom. Diabetes mellitus I. typu se obvykle vyskytuje jako pozdní následek CRS.
Syfilis (Treponema pallidum)
Treponema pallidum (syphilis) je spirochetová bakterie, která v případě neléčených způsobí předčasný porod či porod mrtvého plody, nízkou porodní hmotnost a vrozené onemocnění u více než poloviny žen s aktivním onemocněním. Fetální projevy zahrnující více orgánů mohou být rozděleny do časné vrozené syfilitidy (první dva roky života) a pozdní vrozené syfilitidy.
Klinické projevy:
Včasná vrozená syfilis: hepatomegalie, žloutenka, hemolytická anémie, trombocytopenie, makulopapulární vyrážka.
Pozdní vrozená syfilis: deformita "sedlového nosu", "Hutchinsonovy zuby", osmá nervová hluchota, mentální retardace, hydrocefalus, záchvaty.
HIV
Bez terapie se během těhotenství infikuje přibližně 15 až 30% dětí a dalších 5–20% infikovaných prostřednictvím kojení. Studie rovněž dokumentují vztah mezi séropozitivitou HIV a zvýšeným rizikem spontánního potratu, porodu mrtvého plodu, špatného intrauterinního růstu, nízké porodní hmotnosti a předčasného porodu a zpoždění neurálního vývoje. Souvislost mezi předčasným porodem a nízkou porodní hmotností byla dále spojena s použitím vysoce aktivní antiretrovirové terapie (HAART), virální zatížení mateřství a stav výživy matek u HIV séropozitivních žen. HIV je také spojen s nárůstem chorioamnionitis (zánět plodových obalů choria, amnia, postižena je i plodová voda) a deciduitis (zánět deciduy – sliznice dělohy na konci sekreční fáze menstruačního cyklu a po celou dobu těhotenství), což může částečně vysvětlit zvýšené riziko předčasného porodu.
Cytomegalovirus (HMCV – human cytomegalovirus)
Teratogenní mechanismus HCMV je interakce virových produktů s hostitelským retinoblastomovým (Rb) genem, který reguluje růst plodových buněk. V případě viru zarděnek vazba předpokládané replikázy (kritická pro replikaci viru) na Rb protein in vivo usnadňuje replikaci viru rubeoly, a tak mění normální funkci Rb v buněčném růstu vedoucím k teratogenezi. HCMV produkuje tzv. “immediate-early gene product”, který interaguje s Rb-proteinem, což částečně vysvětluje teratogenitu HCMV.
HCMV je možná nejčastější příčinou vrozených infekcí a je hlavní příčinou senzorneurální ztráty sluchu, poškození mozku a mozkové obrny ve Spojených státech. Většina vrozených infekcí je asymptomatická, a proto je obtížné kvantifikovat prevalenci onemocnění. Děti jsou běžnými vektory pro HCMV a těhotné ženy, které jsou vystaveny dětem v denních centrech nebo předškolních zařízeních, jsou vystaveny vyššímu riziku infekce. Navzdory prekoncepční imunity na HCMV může infekce během těhotenství s novými kmeny vést k infekci plodu a vrozenému onemocnění HCMV. Stejně jako rubeola je riziko vrozeného HCMV onemocnění největší při infekci během organogeneze v prvním a raném druhém trimestru.
Varicella zoster
Varicella zoster způsobuje vrozený varicelový syndrom a to nejčastěji, pokud je matka infikována během 8.–20. týdne těhotenství, vzácně v 3. trimestru.
Široké poškození plodu, které je typické pro vrozený syndrom varicel, může být jak hematogenní, tak se může objevit i neurotropismus (tendence a schopnost přednostně se vázat na nervový systém). Mechanismus poškození plodu u vrozeného syndromu varicel byl odvozen na základě životního cyklu viru a dermatomálního výsevu kožních lézí a segmentálních defektů v muskuloskeletálním systému a autonomním nervovém systému. Po primární infekci varicelly se virus stává spící v senzorickém kořenovém gangliu, pokud nedojde k reaktivaci. Po reaktivaci virus migruje senzorickými nervy na kůži a způsobuje bolestivou vyrážku nazývanou herpes zoster (pásový opar). V případě vrozeného varicelového syndromu se předpokládá, že virové "reaktivace" míchy a ganglií nastává po velmi krátké primární fázi infekce. Vrozený varicelový syndrom je tedy považován za podobný viru herpes zoster in utero. Virový zánět v senzorických kořenových gangliích je považován za zodpovědný za segmentální defekty nebo anomálie kůže, periferní nervové soustavy, autonomní nervové soustavy a muskuloskeletální soustavy, které jsou všechny inervovány ze stejné úrovně míchy.
2) Fyzikální teratogeny Ionizující záření
Proces působení ionizujícího záření na živou tkáň se odehrává ve 4 fázích, které se liší svou rychlostí a typů probíhajících procesů: