Elektrofilní fluorace je chemická reakce nukleofilu s uhlíkatým centrem a elektrofilního zdroje fluoru za vzniku organofluoridu. Pro tuto reakci lze použít elementární fluor i reaktanty obsahující vazby kyslík-fluor, ovšem nejčastěji se používají sloučeniny s vazbami dusík-fluor.Badoux, J.; Cahard, D. Org. React. 2007, 69, 347.

Elektrofilní fluorace mohou být alternativou k nukleofilním fluoracím využívajícím fluoridy alkalických kovů nebo fluorid amonný či fluoridy síry. Vývoj reaktantů pro elektrofilní fluorace se převážně zaměřuje na snižování elektronové hustoty na atomu připojenému k fluoru; jako nejekonomičtější, nejstabilnější a nejbezpečnější reaktanty se ukázaly sloučeniny s vazbami dusík-fluor. Elektrofilní N-F reaktanty mohou být neutrální nebo kationtové a obsahovat sp2- i sp3-hybridizované dusíky. I když přesný mechanismus elektrofilní fluorace není znám, tak jsou popsány metody s vysokou účinností i stereoselektivitou.

Soubor:EFGen.png

K nejčastějším fluoračním činidlům v organické syntéze patří N-fluor-o-benzendisulfonimid (NFOBS), N-fluorbenzensulfonimid (NFSI) a selectfluor.

Soubor:EFGen2.png

Mechanismus a stereochemie

Převažující mechanismus Mechanismus elektrofilní fluorace není znám, vedou se spory, zda reakce probíhá SN2 mechanismem nebo přes jednoelektronový přesun. Ve prospěch SN2 mechanismu je skutečnost, že arylovaná Grignardova činidla a organolithné sloučeniny mají při reakcích s N-fluor-o-benzendisulfonimidem za vzniku fluorbenzenu podobné výtěžnosti, i když jsou jejich reaktivity při jednoelektronových přesunech značně odlišné.Davis, F. A.; Han, W.; Murphy, C. K. J. Org. Chem. 1995, 60, 4730 Při experimentech s 5-hexenyl- a cyklopropylenolethery se navíc netvořily žádné produkty přesmyků.Differding, E.; Rüegg, G. M. Tetrahedron Lett. 1991, 32, 3815. V kinetických studiích elektrofilních fluorací 1,3-dikarbonylových sloučenin různými N-F činidly se prostřednictvím Eyringova vzorce a Hammettovy rovnice ukázalo, že SN2 mechanismus je pravděpodobnější.

Soubor:EFMech1.png

Poločasy radikálů vznikajících při jednoelektronových přesunech jsou pravděpodobně o čtyři řády kratší než jsou meze detekce nejcitlivějších radikálových sond. Předpokládá se, že ihned po přesunu elektronů dochází k rekombinaci fluorových radikálů s alkylovými radikály.Piana, S.; Devillers, I.; Togni, A.; Rothlisberger, U. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2002, 41, 979.

Soubor:EFMech2.png

Stereoselektivní radikálové fluorace Stereoselektivita fluoračních reakcí se dělí na diastereoselektivitu a enantioselektivitu. Při diastereoselektivních metodách se používají chirální pomocníci navázaní na nukleofilní substrát. U fluorací karbonylových sloučenin lze dobrých výsledků dosáhnout například pomocí chirálních oxazolidinonů.Davis, F. A.; Kasu, P. V. N. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6135.

Soubor:EFStereo3.png

K přípravě chirálních β-amino-α-fluoresterů lze použít tandemovou konjugovanou adici s využitím chirálních nukleofilů.

Soubor:EFStereo1.png

Enantioselektivní metody spočívají v použití stechiometrických množství chirálních fluoračních činidel; příkladem takových reaktantů jsou N-fluoramonné soli cinchonových alkaloidů. Tyto látky lze snadno připravit ze Selectfluoru a podobných alkaloidů.Shibata, N.; Suzuki, E.; Asahi, T.; Shiro, M. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7001.

Soubor:EFStereo2.png

Možnosti a omezení

Fluorační činidla Elektrofilní N-F fluorační činidla mají skupiny odtahující elektrony navázané na dusíky, čímž se snižuje elektronová hustota na fluoru. N-fluorsulfonamidy jsou poměrně slabými fluoračními činidly, ovšem N-fluorsulfonimidy, například N-fluorbenzensulfonimid (NFSI), jsou velmi účinné a často používané. N-fluor-o-benzendisulfonimid (NFOBS) se připravuje z kyseliny disulfonové.

Soubor:EFScope1.png

Při použití solí dusíkatých kationtů dochází k navýšení rychlostí a výtěžností elektrofilních fluorací díky tomu, že kationtový dusík snižuje elektronovou hustotu na fluoru. Jako elektrofilní fluorační činidla lze rovněž využít N-fluorpyridiniové a iminiové ionty. Protiionty těchto solí, i když nejsou přímo zapojené do přenosu fluoru na substrát, mají vliv na reaktivitu a mohou být upravovány několika různými metodami.Umemoto, T.; Harasawa, K.; Tomizawa, G.; Kawada, K.; Tomita, K. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1991, 64, 1081.

Soubor:EFScope2.png

Nejlépe synteticky využitelné amonné soli jsou odvozeny od substituovaných DABCO-bis(amonných) iontů, takovým reaktantem je například Selectfluor.Stavber, S.; Zupan, M.; Poss, A. J.; Shia, G. A. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6769. Dají se snadno připravit alkylací a následnou fluorací. Difluorové varianty, které se zdály být lépe využitelné, poskytují pouze jeden atom fluoru.

Soubor:EFScope3.png

Existují také specializovaná elektrofilní fluorační činidla, jako jsou neutrální heterocykly obsahující vazby N–F;Laali, K. K.; Tanaka, M.; Forohar, F.; Cheng, M.; Fetzer, J. C. J. Fluorine Chem. 1998, 91, 185. používají se k fluoracím určitých užších skupin substrátů.

Nukleofilní substráty Při jednoduchých fluoracích alkenů často vznikají směsi mnoha produktů. Kofluorace za přítomnosti nukleofilu však vytváří výhradně vicinální alkoxyfluoridy.Lal, G. S. J. Org. Chem. 1993, 58, 2791. Alkyny nelze fluorovat pomocí N-F činidel. Za účelem usnadnění kontaktu mezi Selectfluorem a alkenem se do reakční směsi přidávají aniontové tenzidy.

Soubor:EFScope4.png

Fluorací sloučenin s vysokou elektronovou hustotou se tvoří arylfluoridy. Nejčastějšími potížemi při těchto reakcích jsou nízká ortho/para selektivita a (obzvláště u fenolů) dearomatizace.Zupan, M.; Iskra, J.; Stavber, S. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1655.

Soubor:EFScope5.png

Enolethery a glykaly jsou dostatečně silnými nukleofily na to, aby mohly být fluorovány Selectfluorem.Albert, M.; Dax, K.; Ortner, J. Tetrahedron 1998, 54, 4839 Podobně jako u ostatních alkenů zde lze dosáhnout kohalogenace jak izolací meziproduktu, tak i reakcí s nukleofilem či přímým odstraněním DABCO in situ. Enoly je možné fluorovat enantioselektivně (viz výše) za přítomnosti chirálního fluoračního činidla.

Soubor:EFScope6.png

Enoláty kovů lze použít s velkým počtem fluoračních činidle, jako jsou NFSI, NFOBS a sulfonamidy. Nejlepší výtěžnosti monofluorovaných karbonylových sloučenin při reakcích s lithnými enoláty se obvykle dosahuje při použití 2-fluor-3,3-dimethyl-2,3-dihydrobenzo[d]isothiazol-1,1-dioxidu. U ostatních enolátů se tvoří mnoho difluorovaných produktů.Differding, E.; Lang, R. W. Helv. Chim. Acta. 1989, 72, 1248.

Soubor:EFScope7.png

Srovnání s jinými metodami Přestože je použití molekulárního fluoru jako elektrofilního zdroje fluoru často nejlevnějším a nejpřímějším postupem, tak F2 často tvoří radikály a reaguje s vazbami C-H neselektivně. K omezení tvorby radikálů jsou nutné zdroje protonů nebo Lewisovy kyseliny, a i za jejich přítomnosti se jen u některých substrátů dosahuje vysoké selektivity.Chambers, R. D.; Hutchinson, J.; Sandford, G. J. Fluorine Chem. 1999, 100, 63 Ke skladování plynného F2 je navíc nutné nákladné vybavení.

Soubor:EFAlt1.png

Reaktanty obsahující vazby O-F, například CF3OF, bývají selektivnější vzhledem k monofluoracím než N-F reaktanty.Rozen, S. Chem. Rev. 1996, 96, 1717 Nepoužívají se ovšem tak často, protože se obtížně skladují a jsou značně oxidující.

Soubor:EFAlt2.png

Jako selektivní monofluorační činidlo může sloužit fluorid xenonatý, xenoničitý nebo xenonový. Nestabilita a vysoká cena těchto sloučenin však způsobuje, že se využívají méně než dusíkatá fluorační činidla.Ramsden, C. A.; Smith, R. G. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 6842.

Soubor:EFAlt3.png

Reakční podmínky I když se při fluoracích pomocí N-F činidel nevyužívá přímo molekulární fluor, tak se téměř vždy F2 používá při přípravě reaktantů. Ke správnému skladování F2 je potřeba opatrnost a zvláštní vybavení.Umemoto, T.; Nagayoshi, M. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1996, 69, 2287 Používají se reakční nádoby z polytetrafluorethylenu (PTFE), které jsou u reakcí s využitím molekulárního fluoru vhodnější než nádoby z nerezové oceli nebo skla. Jsou dostupné směsi F2 s N2 či He, které umožňují řídit spotřebu fluoru. Teplota by měla být nízká a přísun fluoru pomalý, aby nedocházelo k radikálovým reakcím.

Odkazy

Reference

Související články Elektrofilní halogenace

Externí odkazy

Kategorie:Halogenační reakce Kategorie:Organofluoridy