Sonogaširova reakce je křížová párovací reakce koncového alkynu a aryl- či vinylhalogenidu používaná k tvorbě vazeb uhlík–uhlík. Používají se při ní katalyzátory založené na palladiu a měděné kokatalyzátory.
střed|450px|Sonogaširova reakce Sonogaširova reakce
R1: aryl R2: aryl nebo vinyl X: I, Br, Cl nebo OTf
Používá se v řadě různých oblastí, protože je dobrým způsobem vytváření nových vazeb uhlík–uhlík. Lze ji provést za mírných podmínek, jako jsou pokojová teplota, vodné prostředí a slabší zásady, díky čemuž může být Sonogaširova reakce zapojena do syntéz složitých molekul, jako jsou léky, přírodní látky a nanomateriály.
Jako příklady lze uvést syntézy tazarotenu, sloužícího k léčbě lupénky a akné, a SIB-1508Y, známého také jako altiniklin, agonisty nikotinového acetylcholinového receptoru.
Historie Alkynylace arylhalogenidů pomocí aromatických acetylenů byla popsána ve třech navzájem nezávislých pracích z roku 1975, jejichž autory byli L. Cassar, H. A. Dieck a Richard F. Heck a také Kenkiči Sonogašira, J. Tohda a N. Hagihara.
Všechny výše uvedené reakce využívají palladiové katalyzátory, ovšem reakce provedené Cassarem a Heckem zahrnují pouze palladium a vyžadují tvrdé reakční podmínky (například vysoké teploty). Přidání měděného kokatalyzátoru ke komplexům palladia u Sonogaširova postupu umožnilo reakce za mírných podmínek a s velmi dobrými výtěžnostmi. Rychlý rozvoj Pd/Cu systémů umožnil mnoho syntetických využití, zatímco Cassarova a Heckova varianta byly opuštěny a využitelnost reakce potvrzená dalším výzkumem a neustále rozšiřovaná a zapojovaná do syntéz řady sloučenin se syntetickým, medicinálním nebo průmyslovým využitím. Je podrobněji popsána v řadě dalších prací, podobně jako Suzukiova a Heckova reakce.
Sonogaširova reakce se stala natolik známou, že se často všechny reakce využívající k přeměně alkynů organopalladiové katalyzátory označují jako varianty „Sonogaširovy reakce“, přestože se neprovádějí za podmínek odpovídajících Sonogaširově reakci.
Mechanismus náhled|vpravo|300px|Katalytický cyklus Sonogaširovy reakce
Reakční mechanismus není plně známý, navržení podoba ovšem zahrnuje palladiový cyklus odpovídající „klasickému“ mechanismu křížového párování; ale také cyklus mědi.
Cyklus palladia Palladiový prekatalyzátor se aktivuje za vzniku reaktivní sloučeniny Pd0 (A). Přesné sloučeniny tohoto katalyzátoru závisí na podmínkách reakce. S jednoduchými fosfiny, jako jsou PPh3 (n=2), a u fosfinů s objemnými substituenty, například P(o-Tol)3, se tvoří monoligované meziprodukty (n=1).
Výsledky některých studií naznačují tvorbu aniontových sloučenin, [L2Pd0Cl]−, které by mohly za přítomnosti halogenidů vlastními katalyzátory.
Aktivní Pd0 katalyzátor se zapojuje do oxidačně adiční reakce s aryl- nebo vinylhalogenidovým substrátem za tvorby sloučeniny PdII (B); jeho struktura závisí na použitých ligandech. Tento krok je pravděpodobně tím, který určuje rychlost reakce. Komplex B reaguje s acetylidem mědi, komplexem F, přičemž transmetalací vzniká komplex C a obnovuje se měďnatý katalyzátor. Struktura komplexu C závisí na vlastnostech ligandu. Pro průběh redukční eliminace je nutné, aby strukturní prvky substrátu byly blízko sebe, například vzájemně v poloze cis. Při redukční eliminaci se z komplexu oddělí tolan a obnoví se aktivní katalyzátor.
Cyklus mědi Cyklus mědi není celý dobře popsán. Předpokládá se, že přítomnost zásady vede k tvorbě π-alkynového komplexu E. Tím se zvyšuje kyselost koncového protonu a po deprotonaci vzniká komplex acetylidu (F). Acetylid F vstoupí do transmetalační reakce s meziproduktem B.
Mechanismus Sonogaširovy varianty bez použití mědi I když představuje výhodu, vzhledem k vylepšení účinnosti reakce, tak použití solí mědi u Sonogaširovy reakce má několik nedostatků, jako jsou použití reaktantů nešetrných k životnímu prostředí, tvorba nežádoucích vedlejších produktů Glaserovým párováním a nutnost naprosté nepřítomnosti kyslíku v reakční směsi. Byly tak vyvinuty i bezměďové varianty Sonogaširovy reakce. Spolu s vývinem nových reakčních podmínek byly také provedeny experimentální a výpočetní studie zaměřené na mechanismus reakce.
Přesný mechanismus reakce bez použití mědi dlouho nebyl znám. V roce 2018 zjistili J. Košmrlj et al., že reakce má dva propojené Pd0/PdII katalytické cykly.
střed|600px|Mechanismus Sonogaširovy reakce bez použití mědi Mechanismus Sonogaširovy reakce bez použití mědi
Podobně jako u původního mechanismu začíná cyklus Pd0 oxidační adicí arylhalogenidu nebo aryltriflátu na Pd0 katalyzátor za vzniku komplexu B a aktivace substrátu. Ve druhém cyklu, řízeném PdII, se aktivuje acetylen. U fenylacetylenu bylo zjištěno, že za mírných podmínek vytváří s palladiem monoacetylidový komplex D a také bisacetylidový komplex F. Oba aktivované komplexy B a F se zapojí do transmetalace, čímž se vytvoří komplex C a obnoví D. Tyto produkty redukční eliminace, disubstituovaný alkyn a obnovený Pd0 katalyzátor, uzavírají Pd0 katalytický cyklus.
Ukázalo se, že jako ligandy L mohou vedle fosfinů posloužit i aminy.
Podmínky reakce Sonogaširova reakce se většinou provádí za mírných podmínek. Křížové párování za pokojové teploty vyžaduje přítomnost zásady, obvykle aminu, jako je například diethylamin, který také funguje jako rozpouštědlo. Zásadité reakční prostředí neutralizuje halogenovodíkový vedlejší produkt, takže se jako rozpouštědla často používají aminy, například triethylamin a diethylamin, lze je však nahradit dimethylformamidem (DMF) nebo diethyletherem. Ojediněle se používají i jiné zásady, jako uhličitan draselný nebo uhličitan cesný. U Sonogaširových reakcí je obvykle nutná nepřítomnost vzduchu, protože jsou komplexy Pd0 na vzduchu nestálé a kyslík způsobuje tvoru homopárovaných acetylenů.
Byly však vyvinuty i organopalladiové katalyzátory stálé na vzduchu, které umožnily provedení těchto reakcí i za přítomnosti kyslíku. Byla popsána vysoce regioselektivní reakce 1,2,3-trihalogenarenů s vysokouu výtěžností za běžných podmínek.
Katalyzátory Obvykle jsou pro tuto reakci potřeba dva katalyzátory: komplex Pd0 a měďný halogenid. Palladiové katalyzátory mohou obsahovat fosfinové ligandy, jako jsou [Pd(PPh3)4]. Další častý zdroj palladia představuje [Pd(PPh3)2Cl2}, jsou také používány komplexy obsahující bidentátní fosfiny, například [Pd(dppe)Cl2], [Pd(dppp)Cl2] a [Pd(dppf)Cl2]. Nevýhodou těchto katalyzátorů je potřeba velkých množství palladia (až 5 mol %), i měďných kokatalyzátorů.
Palladnaté komplexy jsou ve skutečnosti prekatalyzátory, protože musí být redukovány na Pd0, než se zapojí do katalýzy. Obvykle jsou stálejší než komplexy Pd0 a lze je dlouhodobě skladovat za běžných laboratorních podmínek. PdII katalyzátory jsou na Pd0 redukovány aminem, fosfinem nebo i jiným reaktantem. K tvorbě Pd0 může vést například reakce trifenylfosfinu s [Pd(PPh3)2Cl2] za vzniku trifenylfosfinoxidu.
Měďné soli, například jodid měďný (CuI), reagují s koncovými alkyny za tvorby acetylidu měďného, který, slouží jako aktivovaná molekula. Měďné sloučeniny slouží jako kokatalyzátory.
Arylhalogenidy a pseudohalogenidy Výběr konkrétního arylhalogenidového nebo pseudohalogenidového substrátu (s sp2 uhlíkem) má velký vliv na reaktivitu Sonogaširova katalytického systému. Reaktivita halogenidů je největší u jodu a vinylhalogenidy jsou reaktivnější než odpovídající arylhalogenidy.
náhled|střed|800px|Pokles reaktivity substituentů na sp2 uhlíku: vinyljodid > vinyltriflát > vinylbromid > vinylchlorid > aryljodid > aryltrifát > ary bromid >>> arylchlorid.
Místo arylhalogenidů mohou být také použity aryltrifláty.
Arendiazoniové prekurzory Arendiazoniové lze použít jako náhradu arylhalogenidů. Chlorid zlatný byl použit jako kokatalyzátor společně s chloridem palladnatým při reakcích arendiazoniových solí s koncovými alkyny; bis-2,6-diisopropylfenyldihydroimidazoliumchlorid (5 mol %) vytvářel NHC–Pd komplex a jako zásada sloužil 2,6-di-terc-butyl-4-methylpyridin (DBMP) v acetonitrilu; reakce probíhala za pokojové teploty.
Při tomto druhu párovací reakce se používají na přípravu diazoniových solí aniliny, jež se poté reakcí s fenylacetylenem přemění na alkyny.
Alkyny Do Sonogaširových reakcí lze zapojit mnoho různých aromatických alkynů tak, aby vznikaly disubstituované produkty s dobrými výtěžnostmi. Alifatické alkyny bývají méně reaktivní.
Zásady Vzhledem k nezastupitelnému významu zásad musí být aminy použity v přebytku nebbo jako rozpouštědlo. Zjistilo se, že sekundární aminy, jako například piperidin, morfolin a diisopropylamin mohou účinně a vratně reagovat s okomplexy trans-RPdX(PPh3)2, za nahrazení jednoho PPh3 ligandu. Rovnovážná konstanta této reakce závisí na R, X, síle zásady a sterických efektech vyvolávaných aminem. Vyskytuje se zde rovnováha mezi aminovými a alkynovými ligandy a z tohoto důvodu se ligand přidává v přebytku, aby se navazovaly hlavně aminové skupiny.
Varianty
Bezměďná Sonogaširova reakce I když měďné kokatalyzátory navyšují reaktivitu, tak jejich přítomnost může způsobit dimerizaci alkynů, čímž dochází ke Glaserovu párování, kdy se oxidací vytváří produkty homopárování derivátů acetylenu. Při provádění Sonogaširových reakcí se sloučeninami mědi je tak k zabránění těmto dimerizacím nutná nepřítomnost vzduchu. Byly tak vyvinuty bezměďné varianty Sonogaširova párování. Existují i jiné případy, kdy je třeba se vyhnout použití mědi, například, pokud se používají substráty, jež se mohou vázat na měď, jako jsou porfyriny.
Obrácené Sonogaširovo párování Při obráceném Sonogaširově párování reaguje arylová nebo vinylová sloučenina s alkynylhalogenidem.
Varianty katalyzátorů
Stříbrné kokatalyzátory V některých případech lze jako kokatalyzátor místo CuI použít stechiometrické množství oxidu stříbrného.
Niklové katalyzátory Byla vyvinuta Sonogaširova reakce katalyzovaná niklem, při níž lze použít neaktivované alkylhalogenidy bez přítomnosti palladia, i když je stále nutný měďný kokatalyzátor.
Také bylo popsáno použití zlata (s oxidem ceričitým) jako heterogenního katalyzátoru, a to při párování fenylacetylenu s jodbenzenem.
V tomto případě probíhá katalýza na nanočásticích zlata, kde jako aktivní místo slouží Au0. Selektivita vzhledem k požadovanému produktu může být navýšena mimo jiné pomocí oxidu ceričitého (CeO2) nebo oxidu lanthanitého (La2O3).
Sonogaširovy reakce katalyzované železem se ukázaly jako poměrně levné a netoxické alternativy k palladiovým variantám. Jako katalyzátor zde funguje FeCl3 a jako zásada Cs2CO3, takže se jedná o mechanismus neobsahující palladium ani měď.
střed|400px|Bezpalladiová Sonogaširova reakce katalyzovaná železem Bezpalladiová Sonogaširova reakce katalyzovaná železem
Zatímco se bezměďný mechanismus ukázal jako využitelný, tak pokusy o zapojení jiných přechodných kovů uvedených výše jako méně nákladných náhrad palladiových katalyzátorů se ukázaly jako nevyužitelné, protože docházelo ke znečišťování katalyzátorů malými množstvími palladia, což vedlo k zjištění, že tyto postupy jsou obtížně proveditelné, pokud ne nemožné.
Bylo zjištěno, že i organické a anorganické výchozí materiály mohou obsahovat dostatek palladia na to, aby došlo k párovacím reakcím.
Katalýza pomocí palladia a zlata Byly popsány velmi účinné Sonogaširovy reakce katalyzované zlatem a palladiem u elektronově i strukturně rozmanité skupiny aryl- a heteroarylhalogenidů.
Ortogonální reaktivita této dvojice kovů vykazuje vysokou selektivitu a toleranci mnoha různých funkčních skupin. Při mechanistické studii bylo zjištěno, že v transmetalačním kroku se tvoří meziprodukt v podobě acetylidu zlata, který vstupuje do katalytického cyklu palladia.
Dendrimerní komplexy palladia