Baylisova–Hillmanova reakce je organická reakce vytvářející vazby uhlík–uhlík na pozicích α aktivovaných alkenů reakcemi s uhlíkatými elektrofily, jako jsou aldehydy. Katalyzátorem bývá nukleofil, například terciární amin nebo fosfin, a produkt mívá vysokou míru funkcionalizace (funkcionalizovaný allylalkohol při použití aldehydového elektrofilu).Baylis, A. B.; Hillman, M. E. D. German Patent 2155113, 1972.Ciganek, E. Organic Reactions 1997, 51, 201. Reakci objevili Anthony B. Baylis a Melville E. D. Hillman, obdobnou reakci však popsal také K. Morita, proto bývá někdy nazývána Moritova–Baylisova–Hillmanova reakce nebo MBH reakce.K. Morita, Z. Suzuki and H. Hirose, Bulletin of the Chemical Society of Japan,1968, 41, 2815
střed|500px|Baylisova-Hillmanova reakce
Jedním z nejčastějších katalyzátorů této reakce je DABCO, úspěšně byly použity také nukleofilní aminy jako jsou 4-dimethylaminopyridin (DMAP) a 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en (DBU) a též některé fosfiny.
Baylisova-Hillmanova reakce má několik výhod: 1) výchozí materiály lze připravit snadno. 2) Reakcí prochirálních elektrofilů se vytváří chirální centra, takže lze provést asymetrickou syntézu. 3) Produkty obvykle obsahují několik funkčních skupin blízko sebe, takže je možné provést řadu dalších přeměn. 4) Lze při ní použít nukleofilní organokatalyzátory bez těžkých kovů, a to za mírných podmínek.
Bylo vydáno několik prací zabývajících se touto reakcí.Recent Advances in the Baylis−Hillman Reaction and Applications Deevi Basavaiah, Anumolu Jaganmohan Rao, and Tummanapalli Satyanarayana Chemical Reviews, 2003, 103 (3), pp 811–892 2003 (Article) Masson, G., Housseman, C. and Zhu, J. (2007), The Enantioselective Morita–Baylis–Hillman Reaction and Its Aza Counterpart. Angewandte Chemie International Edition, 46: 4614–4628. aza-Baylis−Hillman Reaction Valerie Declerck, Jean Martinez and Frederic Lamaty Chemical Reviews, 2009, 109 (1), pp 1–48, 2009 (Review) Recent Contributions from the Baylis−Hillman Reaction to Organic Chemistry Deevi Basavaiah, Bhavanam Sekhara Reddy and Satpal Singh Badsara Chemical Reviews 2010 110 (9), 5447-5674 The Baylis–Hillman reaction: a novel concept for creativity in chemistry Deevi Basavaiah and Gorre Veeraraghavaiah Chemical Society Reviews, 2012, Advance Article
Mechanismus Poprvé byl mechanismus Baylisovy-Hillmanovy reakce navržen v roce 1983.Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1983, 22, 795. Prvním krokem je 1,4-adice katalytického terciárního aminu na aktivovaný alken za tvorby zwitteriontového azaenolátu. Ve druhém kroku se tento enolát naváže na aldehyd prostřednictvím aldolové reakce. Třetím krokem je vnitromolekulární přesun protonu, jehož produkt poté vytvoří konečný produkt a obnoví katalyzátor E2 nebo E1cb eliminací.J. Phys. Org. Chem. 1990, 3, 285 Závislost rychlosti reakce akrylonitrilu s acetaldehydem na jejich koncentracích a koncentraci DABCO je prvního řádu. Krokem určujícím rychlost je pravděpodobně aldolová adice, které se účastní všechny tři reaktanty. Kinetické izotopové efekty při použití α-deuterovaného akrylonitrilu nebyly pozorovány, což tento mechanismus podporuje.
střed|800px
Tento první návrh však vykazoval několik nedostatků. Tvorba produktu reakci urychlovala (šlo o autokatalýzu), což tento mechanismus nedokázal vysvětlit; také se na jeho základě nedala očekávat tvorba dioxanonového vedlejšího produktu při reakcích arylaldehydů s akryláty.
McQuade et al. a Aggarwal et al. přepracovali mechanismus provedením kinetických a teoretických studií se zaměřením na přesun protonu.Organic Letters, 2005, 7, 1, 147-150.Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 1706-1708 McQuade et al. dospěli k závěru, že reakce methylakrylátu s p-nitrobenzaldehydem je vzhledem k aldehydu druhého řádu a vykazuje silný kinetický izotopový efekt (KIE) na pozici α v akrylátu. Nezávisle na rozpouštědle byl KIE větší než 2, což ukazovalo na to, že krokem určujícím rychlost je odštěpení protonu. Na základě těchto dat byl navržen nový mechanismus. První a druhý krok zůstaly stejné, ale po první aldolové adici následovala druhá adice aldehydu za vzniku poloacetalového alkoxidu. Následně proběhl přesun protonu přes šestičlenný meziprodukt a vytvořil se adukt A, jenž následně reagoval a vytvořil konečný produkt B nebo dioxanonový vedlejší produkt C.
Aggarwal se soustředil na autokatalytický efekt a zjistil, že katalytickými množstvími produktu nebo methanolu jej lze omezit. Navrhl tak mechanismus, na jehož začátku, nekatalyzovaném alkoholem, podobném McQuadeově variantě, kde po přeměně 20 % začne převažovat katalýza alkoholem. Alkohol R'OH zde ovlivňuje odštěpení protonu přes šestičlenný meziprodukt. Aggarwal a Harvey modelovali tyto mechanismy pomocí teorie funkcionálu hustoty a zjistili, že vypočtený energetický profil dobře odpovídá pozorovanému izotopovému kinetickému efektu i rychlosti reakce.Journal of the American Chemical Society 2007, 129, 15513 Celková entalpická bariéra byla o trochu nižší u dráhy katalyzované alkoholem, takže s růstem koncentrace alkoholu (produktu reakce) se zvyšuje podíl dráhy katalyzované alkoholem, a tedy dochází k autokatalýze.
střed|500px
I přes tyto studie existuje stále několik nedořešených otázek. McQuadeův předpoklad o vlivu meziproduktu A není potvrzen. Protože A se může vytvořit jednoduchou adicí B na aldehyd, tak ke vzniku A a C může docházet mimo tento mechanismus. McQuade předpokládá, že krok určující rychlost obsahuje dvě molekuly aldehydu, protože jde o reakci druhého řádu vzhledem k aldehydu, ovšem nevysvětluje Hillovo a Isaacovo pozorování prvního řádu u jimi použitých substrátů. Velká různorodost substrátů pro MBH reakce komplikuje zkoumání obecného mechanismu. Aggarwal také ukázal, že krokem určujícím rychlost je nejprve přesun protonu a později aldolová adice, protože primární kinetický izotopový efekt po 20% přeměně mizí, ovšem následné výpočetní studie naznačily, že nejvyšší bariéru má i v závěrečné fázi reakce přesun protonu. Nesoulad mezi kinetickými a výsledky naznačuje, že stále existují součásti mechanismu MBH reakcí, které nejsou dobře prozkoumány.
Coelho a Eberlin et al. použili data z ESI-MS k získání experimentálních dat k podpoření dvojí povahy přesunu protonu při této reakci, čímž získali strukturální důkazy pro McQuadeovy a Aggarwalovy návrhy.The Journal of Organic Chemistry, 2009, 74(8), 3031-3037
U asymetrické MBH reakce Aggarwalův model naznačil možnost provedení asymetrických MBH reakcí. Při reakci podle něj vznikají všechny čtyři diastereomery alkoxidového meziproduktu, ovšem pouze u jednoho je donor vodíkové vazby umístěn tak, aby umožňoval rychlý přenos protonu, ostatní diastereomery se mění zpět na výchozí látky. Tyto mechanistické studie obrátily pozornost na schopnost katalyzátoru (Brønstedovy kyseliny) poskytovat protony. Pokud má Brønstedova kyselina nebo Lewisova zásada vhodnou polohu vůči chirální molekule, tak Lewisova zásada bude reagovat se substrátem, zatímco kyselina umožní chirální přesun protonu. Brønstedova kyselina zůstává navázána na vzniklý enolát, ze kterého se poté vytvoří aldehyd, a zajišťuje tak účinný přenos protonu v kroku určujícím rychlost. Kokatalyzátor tvořený Brønstedovou kyselinou nemá vliv jen na přenos protonu, ale také vyvolává navázáním na zwitteriontový enolát konjugovanou adici a stabilizuje meziprodukty.
Rozsah střed|800px
Protože jsou reaktanty při MBH reakcích obecné aktivované alkeny a elektrofily, tak lze použít značné spektrum látek. Obzvláště významným druhem je aza Baylisova–Hillmanova reakce, kde se jako elektrofily používají iminy. I když jsou elektrofily při MBH reakcích nejčastěji aldehydy, ketony nebo iminy, tak bylo popsáno i několik případů využívajících allylhalogenidy, alkylhalogenidy či epoxidy.Tetrahedron Lett. 2001, 42, 85.Org. Lett. 2010, 12, 2418.Chem. Commun. 2006, 2977.
Produkty Baylisových–Hillmanových reakcí a jejich deriváty lze použít k přípravě heterocyklů a jiných cyklických sloučenin.Tetrahedron, 2008, 64(20), 4511-4574.
Při použití allenů místo jednoduchých alkenů probíhá reakce více na gama uhlících než v poloze alfa.J. Am. Chem. Soc. 2009, 131, 4196.
Omezení Vzhledem k velkému rozsahu použitelných substrátů je často obtížné najít vhodné reakční podmínky pro danou kombinaci substrátů, například β-substituované alkeny, vinylsulfony a vinylsulfoxidy mívají nízké reaktivity, samotná reakce je tak pomalá nebo vůbec neprobíhá. Potíže mohou způsobovat také vedlejší reakce funkčních skupin na substrátu. Akroleiny bývají náchylné k oligomerizacím a allenoáty snadno vstupují do cykloadicí. Obzvláště náročné je nalezení vhodných podmínek u alkylhalogenidových a epoxidových elektrofilů.
Pomalý průběh Baylisových-Hillmanových reakcí (s reakčními časy okolo dvou týdnů i delšími, i při použití 25 až 100 mol% katalyzátoru) u stericky stíněných alifatických aldehydů a benzaldehydů bohatých na elektrony, což omezuje její syntetickou využitelnost. Jako příklad lze uvést reakci t-butylakrylátu s benzaldehydem za katalýzy DABCO a nepřítomnosti rozpouštědla potřebovala k získání významného množství produktu 4 týdny. Při použití aprotických rozpouštědel je ještě pomalejší, a i když přídavek protických sloučenin (jako jsou alkoholy a karboxylové kyseliny) může reakci urychlit.
Ketonyobvykle nejsou tak reaktivní, aby se mohly účastnit synteticky využitelných MBH reakcí. Přestože je míra aktivace u Baylisových-Hillmanových reakcí ketonů výrazně záporná a obyčejně tak reakce probíhá pomalu, tak je lze provést za vysokých tlaků (až 2 GPa).
střed|bezrámu|500x500px
Vysoká reaktivita aktivovaných alkenů také může způsobovat potíže. MBH reakce arylvinylketonů nejsou jednoduché, protože reaktivní arylvinylketon se Michaelovou reakcí snadněji aduje na další molekulu arylvinylketonu a teprve poté vzniklý adukt reaguje s aldehydem na dvojitý MBH adukt.Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 10337.
střed|350px
Obecné provedení asymetrické MBH reakce pro široké spektrum substrátů dosud není známo. Ohledně MBH reakcí je stále mnoho okolností, které by měly být vylepšeny, jako jsou například obecně použitelné katalytické systémy.
Varianty
Sila-MBH reakce Sila-MBH reakce používají α-silylované vinylarylketony a aldehydy za přítomnosti tris(2,4,6-trimethoxyfenyl)fosfinu (TTMPP)).Organic Letters, 2009, 11, 1, 253-255. Zwitteriontový enolát, vytvořený adicí nukleofilního katalyzátoru na enon, se aduje na karbonylovou skupinu aldehydu za tvorby alkoxidu. Tento alkoxid následně projde 1,3-Brookovým přesmykem a eliminací se vytvoří siloxy-methylenenon a dojde k obnově katalyzátoru. Toto reakcí se dají připravit siloxy-methylenarylenony, sloučeniny, jež není možné vytvořit klasickými MBH reakcemi. Tato varianta se vypořádává s potížemi spojenými s arylvinylketony.
střed|600px
Rauhutova-Currierova reakce V Rauhutových-Currierových reakcích, nazývaných také vinylogní MBH reakce, s aktivovaným alkenem reaguje Michaelův akceptor namísto aldehydu nebo iminu. Protože se zde často používají dva aktivované alkeny, tak bývají problémy se selektivitou. Vnitromolekulární Rauhutovy-Currierovy reakce mohou vykazovat lepší reaktivitu a selektivitu, například Rauhutovými-Currierovými cyklizacemi α,β-nenasycených aldehydů za přítomnosti kyseliny octové a derivátů prolinu se tvoří produkty se zvýšenou enantioselektivitou.Org. Lett. 2009, 11, 4116.
střed|250px
Tandemové a vícesložkové reakce MBH reakce je možné provést jako třísložkové reakce aldehydů s aminy a aktivovanými alkeny za tvorby aza-MBH aduktů, příkladem mohou být reakce arylaldehydů, difenylfosfinamidů a methylvinylketonů za přítomnosti TiCl4, trifenylfosfinu a triethylaminu, jimiž se vytvářejí příslušné aza-MBH adukty.Tetrahedron Lett., 2002, 43, 9171.
střed|400px
K elektrofilům lze přidat aktivované acetyleny a provést Michaelovu reakci. Jako Michaelův donor u třísložkových reakcí může sloužit mimo jiné trimethylsilyljodid; lze také uskutečnit tandemovou cyklizaci Michaelovým atakem MBH elektrofilu.Chem. Eur. J. 2010, 16, 9453