Simmonsova–Smithova reakce je organická reakce spočívající v tvorbě derivátu cyklopropanu reakcí organozinkového karbenoidu s alkenem nebo alkynem. Objevili ji Howard Ensign Simmons a Ronald D. Smith.
Při této reakci se používají methylenové radikály jako meziprodukty, které se současně navazují na oba uhlíky alkenu, takže se nemění konfigurace dvojné vazby a reakce je stereospecifická.
střed|500x500px
Příkladem může být reakce cyklohexenu, dijodmethanu a slitiny mědi se zinkem, v podobě jodmethyljodidu zinečnatého, ICH2ZnI, za vzniku norkaranu (bicyklo[4.1.0]heptanu).
střed|bezrámu|400x400px
Simmonsova–Smithova reakce se obvykle upřednostňuje oproti jiným způsobům cyklopropanace, ovšem může být nákladná kvůli vysoké ceně dijodmethanu. Byly vyvinuty i méně nákladné obměny, využívající například dibrommethan, diazomethan a nebo jodid zinečnatý.
Reaktivitu lze navýšit i použitím Furukawovy modifikace, kdy se slitina zinku a mědi nahradí diethylzinkem.
Simmonsovy–Smithovy reakce bývají ovlivňovány sterickými efekty, cyklopropanace tak obvykle probíhá na stericky méně zatížené straně substrátu. Pokud se ovšem na substrátu nachází hydroxylový substituent blízko dvojné vazby, tak se na něj navazuje zinek, což řídí cyklopropanaci do polohy cis oproti hydroxylu, která nemusí odpovídat cyklopropanaci na stericky nejvýhodnějším místě:
střed|bezrámu|341x341px
Asymetrické Simmonsovy–Smithovy reakce Přestože jsou asymetrické cyklopropanace, založené na použití diazosloučenin, známy od roku 1966 (viz bisoxazolinové ligandy), tak asymetrické Simmonsovy–Smithovy reakce byly poprvé popsány až v roce 1992, kdy šlo o reakci cinnamylalkoholu s diethylzinkem, dijodmethanem a chirálním disulfonamidem v dichlormethanu.
střed|bezrámu|600x600px
Hydroxylová skupinaováskupina zachytává zinek. Byl vytvořen 3D model podobné reakce.
V jiné variantě byl ligand odvozen od salenu a v reakční směsi se také nacházel diisobutylaluminiumhydrid, sloužící jako Lewisova kyselina:
střed|bezrámu|600x600px
Rozsah a omezení
Nechirální alkeny Simmonsovými–Smithovými reakcemi mohou být bez potíží cyklopropanovány jednoduché alkeny. Nefunkcionalizované nechirální alkeny se nejlépe cyklopropanují pomocí Furukawovy varianty (viz níže), kdy jsou přítomny Et2Zn a CH2I2 v 1,2-dichlorethanu. Cyklopropanace alkenů aktivovaných skupinami dodávajícími elektrony jsou rychlé a snadné; například se často používají enolethery, jako jsou trimethylsilyloxy-substitované alkeny, protože takové reakce mívají vysoké výtěžky.
střed|bezrámu|600x600px
Přestože halogeny odtahují elektrony, tak se dá lehce cyklopropanovat i řada vinylhalogenidů, přičemž vznikají fluorované, bromované and jodované cyklopropany.Morikawa, T.; Sasaki, H.; Mori, K.; Shiro, M.; Taguchi, T.; Morikawa, T.; Sasaki, H.; Mori, K.; Shiro, M.; Taguchi, T. Simmons-Smith Reactions of Fluoroallyl Alcohol Derivatives. Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Tokyo) 1992, 40 (12), 3189Piers, E.; Coish, P. D. Preparation and Cyclopropanation of 2- and 3-Iodoalk-2-En-1-Ols: Synthesis of Functionalized, Stereodefined Iodocyclopropanes. Synthesis 1995, 1995 (1), 47–55
střed|bezrámu|650x650px
Cyklopropanace N-substituovaných alkenů ztěžují vedlejší reakce v podobě N-alkylací. Zabránit se jim dá navázáním chránicí skupiny na dusík, navázání skupin odtahujících elektrony ale snižuje nukleofilitu alkenu, čímž klesá výtěžnost. Silně elektrofilní činidla, jako například CHFI2, vykazují v takových případech oproti dijodmethanu vyšší výtěžky.Gagnon, J. L.; Jr, W. W. Z. Synthesis of Cis-1,5-Dimethyl-2,4-Dinitro-2,4-diazabicyclo[3.1.0]hexan-3-One and Cis-1,5-Dimethyl-2,4-Dinitro-2,4-diazabicyclo[3.2.0]heptan-3-One. Synthetic Communications 1996, 26 (4), 837–845
střed|bezrámu|668x668px
Polyeny Bez přítomnosti řídicích skupin u polyenů nedochází k výraznější chemoselektivitě; je-li však jeden alken výrazně nukleofilnější než ostatní, tak bude reagovat přednostně, což se projevuje například u enoletherů.
střed|bezrámu|567x567px
Využitelné funkční skupiny Při Simmonsových–Smithových reakcích lze použít mnoho různých funkčních skupin, například do reakcí řízených halogenalkylzinkovými sloučeninami mohou být zapojeny alkyny, alkoholy, ethery, aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny a jejich deriváty, estery kyseliny uhličité, sulfony, sulfonáty, silany a stannany; běžně se však objevují vedlejší reakce.
Většinu vedlejších reakcí způsobuje Lewisovská kyselost vedlejšího produktu, ZnI2. V reakcích vytvářejících sloučeniny citlivé na přítomnost kyselin se může přidávat nadbytek Et2Zn, který převádí vznikající ZnI2 na méně kyselý EtZnI. Další možnost představuje použití pyridinu a nadbytku činidel.Denis, J. M.; Girard, C.; Conia, J. M. Improved Simmons-Smith Reactions. Synthesis 1972, 1972 (10), 549–551
V Simmonsových–Smithových reakcích dochází také k methylacím heteroatomů, způsobených elektrofilitou zinkových karbenoidů, například dlouhé reakční časy vedou téměř vždy k methylacím alkoholů.
Et2Zn a CH2I2 reagují s allylovými thioethery na sirné ylidy, které poté mohou vstupovat do [2,3]-sigmatropních přesmyků a neúčastní se cyklopropanace alkenu stejné molekuly, jestliže není použito přebytečné množství Simmonsova–Smithova činidla.
střed|bezrámu|600x600px
Obměny Existuje několik obměn Simmonsovy–Smithovy reakce, týkajících se jak organozinkového katalyzátoru, tak i přidaného uhlíku.
Furukawova varianta Furukawova varianta nahrazuje slitinu zinku a mědi dialkylzinkovými sloučeninami; jako nejvhodnější se ukázal diethylzinek, Et2Zn. Tato obměna byla vyvinuta v roce 1968 jako způsob převodu kationtově polymerizovatelných alkenů, například vinyletherů, na příslušné cyklopropany.
Tento postup je také užitečný pro cyklopropanace sacharidů.
Furukawova podoba reakce je, stejně jako ta původní, stereospecifická, často probíhá mnohem rychleji. Diethylzinek je ale samozápalný a musí se tak s ním zacházet opatrně.
střed|bezrámu|634x634px
Charettova varianta Charettova varianta nahrazuje obvykle používaný dijodmethan (CH2I2) aryldiazosloučeninami, například fenyldiazomethanem.
Působením stechiometrických množství zinečnatých halogenidů se vytváří organozinkové sloučeniny podobné výše zmíněným karbenoidům. Tyto sloučeniny mohou reagovat s téměř všemi alkeny a alkyny, včetně styrenů a nenasycených alkoholů; při běžných Simmonsových-Smithových reakcích jsou alkoholy deprotonovány. Zapojit se ovšem mohou i do reakcí s výchozími diazosloučeninami, kde vzniká cis- nebo trans- 1,2-difenylethen. Meziprodukt může navíc reagovat s alkoholy na jodfenylmethan, který poté vstupuje do SN2 reakce za vzniku ROCHPh.
střed|bezrámu|679x679px
Činidla neobsahující zinek Přestože to není běžné, tak lze podobné Simmonsovy-Smithovy reakce jako se sloučeninami zinku provést i pomocí sloučenin hliníku a samaria za přítomnosti CH2IX. Jejich pomocí se dají selektivně ve vzájemné směsi cyklopropanovat allylové alkoholy a izolované alkeny. Jod- a chlormethylsamariumjodid v tetrahydrofuranu (THF) jsou velmi vhodnými činidly pro selektivní cyklopropanace allylalkoholů, přičemž reakci pravděpodobně řídí chelatace na hydroxylovou skupinu. Dialkyl(jodmethyl)hliníkové sloučeniny v dichlormethanu (CH2Cl2) zase selektivně cyklopropanují izolované alkeny.
Specifita těchto činidel umožňuje navazování cyklopropanových skupin do polynenasycených struktur, které se s použitím zinkových činidel cyklopropanují úplně a neselektivně, například i-Bu3Al cyklopropanuje geraniol do polohy 6, zatímco Sm/Hg do polohy 2, jak je zobrazeno na následujícím obrázku.
střed|bezrámu|792x792px
Obě reakce vyžadují téměř stechiometrická množství organokovových sloučenin a Sm/Hg se musí aktivovat silně toxickým HgCl2.
Syntetická využití Většina moderních postupů založených na Simmonsových–Smithových reakcích využívá Furukawovu variantu. Níže je uvedeno několik významných příkladů.
Příprava γ-ketoesterů Furukawova obměna Simmonsovy-Smithovy reakce může sloužit k tvorbě cyklopropanových reaktivních meziproduktů v rámci přípravy γ-ketoesterů z β-ketoesterů. Simmonsovo-Smithovo činidlo se nejprve naváže na karbonylovou skupinu vedle α-uhlíku pseudoenolu. Následně se z takto vzniklého meziproduktu vytvoří cyklopropylová sloučenina, která se rychle rozkládá na výsledný produkt.
střed|bezrámu|600x600px
Tvorba amido-spiro[2.2]pentanů z allenamidů Furukawova varianta může také cyklopropanovat dvojné vazby allenamidů za vzniku amido-spiro[2.2]cyklopentanů, které obsahují dva cyklopropanové kruhy s jedním společným atomem uhlíku. Vytváří se i produkt monocyklopropanace.
střed|bezrámu|700x700px
Syntézy přírodních látek Cyklopropanace byly zahrnuty do několika totálních syntéz přírodních látek, jako je například cilastatin, inhibitor β-laktamázy. Allylová skupina na výchozí molekule byla cyklopropanována pomocí Simmonsovy-Smithovy reakce a následně proběhlo odvázání chránicí skupiny z karboxylové kyseliny ozonolýzou, čímž se vytvořil prekurzor.
500px|Simmonsova–Smithova cy\klopropanace při přípravě cilastatinu
331x331px|Strukturní vzorec cilastatinu
Výroba léčiv Simmonsova–Smithova reakce je součástí výroby GSK1360707F a ropanicantu.
Odkazy
Reference
Externí odkazy
Simmonsova–Smithova reakce na organic-chemistry.org
Kategorie:Cheletropní reakce Kategorie:Cyklizační reakce