Wolffův přesmyk je organická reakce, při které α-diazokarbonylové sloučeniny odštěpují molekulární dusík za současného 1,2-přesmyku a mění se tak na keteny, jež se dají následně převést nukleofilními reakcemi se slabě kyselými nukleofily (například vodou, alkoholy, nebo aminy) na deriváty karboxylových kyselin, případně [2+2] cykloadicemi na čtyřčlenné kruhy. Objevil ji Ludwig Wolff v roce 1902.
Mechanismus Wolffova přesmyku je předmětem sporů; žádný z navržených mechanismů sám dostatečně nevysvětluje průběh reakce. Nejčastěji se uvádí soustředěný a karbenový mechanismus; níže je popsán první z nich. Wolffův přesmyk má široké využití, protože α-diazokarbonylové sloučeniny jsou snadno dostupné, ketenové meziprodukty mohou reagovat několika způsoby, a stereochemie přesunující se skupiny se zachovává.Gill, G. B. (1991) The Wolff Rearrangement. Trost, B. M. Flemming, I. (eds.) Comprehensive Organic Synthesis Oxford: Pergamon. 3:887 K jeho omezením patří značná reaktivita α-diazokarbonylových sloučenin, která poskytuje široký rozsah možných vedlejších reakcí.
střed|600px|Wolffův přesmyk a zachycení ketenu slabou kyselinou nebo alkenem
Wolffovy přesmyky lze vyvolávat termolyticky, fotolyticky, nebo katalyzátory založenými na přechodných kovech; u přechodných kovů nejlépe fungují oxid stříbrný a další stříbrné sloučeniny. Wolffův přesmyk byl zahrnut do řady totálních syntéz.
Zvláštním případem je Arndtova–Eistertova reakce, kde se prodlužuje řetězec karboxylové kyseliny o methylenovou skupinu. Wolffovy přesmyky se využívají také ke zmenšování kruhů; jestliže je α-diazoketon cyklický, tak je kruh produktu Wolffova přesmyku menší než u výchozí látky. Wolffovy přesmyky lze také použít na tvorbu molekul obsahujících cykly s velkým kruhovým napětím, které se často nedají vytvořit jinými postupy.
Historie V roce 1902 zjistil Ludwig Wolff, že reakcí diazoacetofenonu s oxidem stříbrným a vodou vzniká kyselina fenyloctová a při nahrazení vody v reakční směsi amoniakem se tvoří fenylacetamid. O několik let později byly v nezávislé studii dosaženy stejné výsledky.
Využívání Wolffova přesmyku zaznamenalo rozvoj až 20 let po jeho objevu, protože do 30. let 20. století nebyla známa jednoduchá výroba diazoketonů. Tato reakce byla poté zahrnuta do mnoha organických syntéz.
střed|600px|Původní Wolffův přesmyk
Mechanismus Mechanismus Wolffova přesmyku je předmětem sporů, často mezi soustředěným a postupným mechanismem; na dvou parametrech ale panují shody. Zaprvé se α-diazokarbonylové sloučeniny vyskytují v rovnováze mezi s-cis a s-trans-konformery, jejichž zastoupení může ovlivnit průběh reakce; s-cis konformery při fotolýze reagují soustředěným mechanismem, jelikož jsou odstupující a přesunující se skupina vůči sobě v opačně rovnoběžné poloze, zatímco u s-trans molekul převažuje postupný karbenový mechanismus, případně nedochází k přesmyku. Druhým shodným prvkem je to, že nezávisle na mechanismu přesmyk vytváří keten, který lze zachytit slabě kyselým nukleofilem, například alkoholem nebo aminem, přičemž proběhne [2+2] cykloadice. Silné kyseliny nevyvolávají přesmyk, místo toho protonují α-uhlík a vyvolávají SN2 reakce.
střed|600px|Soustředěný a postupný mechanismus u konformerů v základním stavu
Stereochemie α-diazo ketonů Pro objasnění mechanismu Wolffova přesmyku je nutná stereochemie α-diazoketonů. Molekuly obsahující α-diazokarbonylové skupiny jsou v jejich místě zpravidla rovinné, jelikož mají vzhledem k dvojné povaze vazeb mezi karbonylovým a alfa uhlíkem velké rotační bariéry (55–65 kJ/mol). Takto velké bariéry brání rotacím molekul a vedou k rovnováhám mezi dvojicí konformerů, s-trans a s-cis. s-cis-konformery jsou v důsledku elektrostatického přitahování mezi částečně záporným nábojem na kyslíku a kladně nabitým dusíkem elektronově výhodnější. Když je skupina R1 velká a R2 je vodík, pak je stericky výhodnější s-cis, pokud jsou ale velké obě tyto skupiny, tak se stericky výhodnějším stává s-trans uspořádání; dostatečná velikost obou substituentů způsobí, že sterické odpuzování bude silnější než elektrostatické přitahování, což vede k převaze s-trans. Malé a středně velké cyklické molekuly zachovávají s-cis konformaci.
střed|500px|Rovnováha mezi s-trans a s-cis se znázorněním alkenové povahy vazby C-C, a elektrostatického přitahování u s-cis
Soustředěný mechanismus Když je α-diazoketon v konformaci s-cis, tak jsou odstupující (N2) a přesunující se skupina (R1) navzájem opačně rovnoběžné, což upřednostňuje soustředěný mechanismus, ve kterém odštěpení dusíku probíhá současně s 1,2-přesmykem alkylu. Tento mechanismus se objevuje u termolytických i fotolytických variant reakce, kdy výrazně převažuje s-cis-konformer.
střed|500px|Soustředěný mechanismus u s-cis konformace
Ve studii na základě chemicky indukované dynamické nukleární polarizace bylo zjištěno, že fotochemický přesmyk diazoacetonu, který se vyskytuje hlavně jako s-cis-konformer, probíhá soustředěně.
Jako důkaz, že u s-cis-konformerů probíhá soustředěný a u s-trans-konformerů postupný mechanismus, byly použity poměry produktů přímé fotolýzy a fotolýzy zcitlivěné tripletovými stavy.
Postupný mechanismus s-trans-α-diazoketony nevykazují opačně rovnoběžné vzájemné uspořádání odstupující a přesunující se skupiny, takže je u nich pravděpodobný postupný přesmyk. Postupný mechanismus začíná odštěpením dusíku, které vede k tvorbě α-ketokarbenu. Tento α-ketokarben se může přeměnit 1,2-alkylovým přesmykem na keten, a nebo 4π-elektrocyklickou reakcí na antiaromatický oxiren. Opětovné otevření oxirenu může proběhnout dvěma způsoby, kde vzniká α-ketokarben, který může poté vytvoří konečný ketenový produkt.
střed|750px|Postupný mechanismus u s-trans-konformeru
Postupný mechanismus podporují dvě skutečnosti; zaprvé rychlostní konstanta Wolffových přesmyků závisí více na stabilitě vytvořeného karbenu než na náchylnosti přesunující se skupiny k přesunu a za druhé je keten ochuzován o těžší izotopy, což odpovídá oxirenovému meziproduktu, který se vytváří pouze postupným mechanismem. Na obrázku níže je atom 13C zobrazen červeně. Symetrický oxirenový meziprodukt při otevírání ztrácí 13C label. Jestliže jsou skupiny R1 a R2 stejné, pak lze určit poměr produktů vznikajících soustředěným a postupným mechanismem; pokud se liší, oxiren se bude v jednom směru otevírat přednostně a poměr není možné zjistit, ale případné ochuzování o těžší izotop naznačuje postupnýmechanismus.Během fotolýzy diazoacetaldehydu bylo odstraněno 8 % značek, což naznačuje, že se přes oxiren vytváří 16 % produktu.
U fotolýzy bifenylového (R1 = R2 = fenyl) substátu byl pozorován přesun 20–30 % značek, takže se přes oxiren vytvářelo 40–60 % produktu; u α-diazocyklohexanonu se podíl značky nesnižoval, protože tato látka je přítomna pouze jako s-cis izomer, a tak reaguje soustředěným mechanismem, při němž se oxiren nevytváří.
střed|400px
Mechanistické studie Za termolytických i fotolytických podmínek probíhají jak soustředěný, tak i postupný mechanismus. Wolffův přesmyk byl předmětem mnoha mechanistických studií, zaměřujících se na konformace, zcitlivění, kinetiku, a ochuzování o izotopy; mezi těmito faktory ovlivňujícími zastoupení jednotlivých mechanismů lze určit obecně platná pravidla. α-diazoketony vyskytující se v s-cis konformaci zpravidla reagují soustředěným mechanismem, zatímco s-trans konformery vynucují postupný mechanismus. Lépe se přesunující skupiny na α-diazoketonech podporují soustředěný mechanismus; s výjimkou cyklických ale ty substráty, které vytváří výhradně s-cis izomer, reagují oběma způsoby. Reakce řízené přechodnými kovy bývají různorodé, ale obecně probíhají přes karbenové meziprodukty. Celý mechanismus fotolytického Wolffova přesmyku je přibližně znázorněn na tomto obrázku:
střed|600px|Mechanistický rozbor Wolffova přesmyku, se soustředěným mechanismem nahoře a postupným mechanismem s karbenovým a oxirenovým meziproduktem dole
Přesuny skupin Mechanismus Wolffova přesmyku ovlivňuje také to, jak snadno se příslušná skupina přesunuje; tuto schopnost lze určit pomocí mechanistické studie. Nejsnáze se přesunuje vodík, o něco pomalejší jsou přesuny alkylů a arylů (u alkylů jsou přesuny snazší při fotolýze a u arylů při termolýze).
Vliv substituentů je u arylových skupin obvykle zanedbatelný, pouze areny s NO2 skupinami se přesunují o něco hůře. Heterocykly bývají špatnými přesunujícími se skupinami, protože dodávají elektrony z p orbitalů do π* vazeb C=O, čímž snižují schopnost přesunu.
Fotochemické reakce: H > alkyl ≥ aryl >> SR > OR ≥ NR2
Termolytické reakce H > aryl ≥ alkyl (heteroatomy se nepřesunují)
Příprava a výroba α-diazokarbonylových sloučenin Wolffův přesmyk je znám od roku 1902, ale synteticky významným se stal ve 30 letech 20. století, kdy byly vyvinuty účinné postupy výroby α-diazokarbonylových sloučenin. Nejčastěji se používají Arndtův-Eistertův postup, Franzenova varianta Dakinovy-Westovy reakce, a diazotransfery.
Arndtova-Eistertova reakce Arndtova–Eistertova reakce spočívá v acylaci diazomethanu acylchloridy, kdy vznikají převážně α-diazoketony. Uhlíkový konec diazomethanu se navazuje na karbonyl, za vzniku tetraedrického meziproduktu. Z tohoto meziproduktu se odštěpí chlorid, který poté deprotonuje meziprodukt na α-diazoketon.
střed|500px
α-diazoketony jsou nestálé v kyselých prostředích, kdy kyselina protonuje α-uhlík a chlorid může způsobit SN2 odštěpení dusíku.
střed|500px
Franzenova varianta Dakinovy-Westovy reakce Dakinova–Westova reakce je reakce aminokyseliny s acylanhydridem za přítomnosti zásady, jejímiž produkty jsou ketoamidy. Franzenova varianta je vhodná na tvorbu α-diazoketonů.
Franzenova varianta nitrosuje ketoamidy oxidem dusitým v kyselině octové a vzniklý produkt reaguje s methoxidem v methanolu za vzniku sekundárního α-diazoketonu.
střed|600px|Franzenova varianta Dakinovy-Westovy reakce
Diazotransfery Diazotransfery spočívají v reakcích organických azidů, obvykle tosylazidu, s aktivovanými (dvojicí skupin odtahujících elektrony) methylenovými skupinami za přítomnosti zásady na α-diazo-1,3-diketony.
Zásada deprotonuje methylen, čímž se utvoří enolát, který poté reaguje s tosylazidem. Produkt této reakce se následně rozkládá slabou kyselinou na α-diazo-1,3-diketon.
střed|600px
Potřeba dvou skupin odtahujících elektrony omezuje rozsah využití tohoto postupu; lze ale použít substráty obsahující jednu takovou skupinu, jestliže se nejprve formyluje keton Claisenovou kondenzací, po níž následuje diazotransfer a deformylace.
střed|500px|Formylative diazo-transfer
Výhodou tohoto postupu je možnost použití nenasycených ketonů. Kinetické regioselektivity při tvorbě enoátu a lepší využitelnosti nenasycených karbonylových sloučenin lze dosáhnout vytvořením enolátu pomocí bis(trimethylsilyl)amidu lithného a nahrazení formylace trifluoracetylací.
střed|500px
Způsoby spouštění přesmyku Wolffovy přesmyky lze spustit termolyticky, fotolyticky, nebo katalyzátory založenými na přechodných kovech.
Termolýza vyžaduje zahřívání reakční směsi na vysoké teploty, kolem 180 °C, a má tak jen omezené využití. Mnohé produkty Wolffových přesmyků se vyznačují velkým kruhovým napětím a jejich kruhy se za vysokých teplot mohou otevírat. I za nižších teplot než přesmyky mohou navíc probíhat SN2 substituce diazoskupin na α-uhlících, které vytvářejí vedlejší produkty. Největší využití mají tepelné Wolffovy přesmyky při přípravách analogů karboxylových kyselin, kdy reagují keteny ve vysokovroucích rozpouštědlech, jako jsou anilin a fenol.