La progesterona, también conocida como P4 o pregn-4-en-3,20-diona, es una hormona esteroide C-21 involucrada en el ciclo menstrual femenino, el embarazo (promueve la gestación) y la embriogénesis, tanto en los seres humanos como en otras especies. La progesterona pertenece a una clase de hormonas llamadas progestágenos, y es el principal progestágeno humano de origen natural. Su fuente principal son el ovario (cuerpo lúteo) y la placenta, aunque también puede sintetizarse en las glándulas adrenales y en el hígado.
La progesterona es una de las hormonas sexuales que se desarrollan en la pubertad y en la adolescencia en el sexo femenino, y actúa principalmente durante la segunda parte del ciclo menstrual, parando los cambios endometriales que inducen los estrógenos y estimulando los cambios madurativos, preparando así al endometrio para la implantación del embrión. La progesterona también se encarga de engrosar y mantener sujeto al endometrio en el útero: cuando disminuye su concentración el endometrio se desprende, produciendo la menstruación. Es la hormona responsable del desarrollo de caracteres sexuales secundarios en una mujer, y sirve para mantener el embarazo.
Además de ejercer su función en el endometrio, esta hormona actúa en otros tejidos como las mamas, produciendo tensión mamaria. Esto se debe al aumento del tamaño de las glándulas mamarias. También actúa a nivel digestivo, su efecto miorrelajante puede dar lugar a diarrea. Precisamente este efecto miorrelajante es el que permite que el útero no se contraiga favoreciendo la implantación del embrión. Otra de las consecuencias de la miorrelajación es la sensación de cansancio y somnolencia. Todos estos síntomas suelen estar asociados al periodo de la menstruación, pues en esta fase del ciclo los niveles de progesterona están más elevados.
Química y descubrimiento La progesterona se descubrió independientemente en cuatro grupos de investigación.
Willard Myron Allen co-descubrió la progesterona con su profesor de anatomía George Washington Corner en la Facultad de Medicina de la Universidad de Rochester en 1933. Allen determinó primero su punto de fusión, peso molecular, y estructura molecular parcial. Él también le dio el nombre progesterone derivado de progestational steroidal ketone.
Como otros esteroides, la estructura de la progesterona consiste en cuatro hidrocarburos cíclicos interconectados, con grupos funcionales de cetona y oxigenados, como también dos sustituyentes metilo.
Fuentes
Animales La progesterona se produce en los ovarios (más específicamente en el cuerpo lúteo después de la ovulación), en las glándulas suprarrenales (cerca del riñón) y, durante el embarazo, en la placenta. La progesterona también se almacena en el tejido adiposo (la grasa).
En los seres humanos se producen cantidades crecientes de progesterona durante el embarazo:
Al principio, la fuente es el cuerpo lúteo que ha sido "rescatado" por la presencia de la gonadotropina coriónica humana (hCG) del embrión.
Sin embargo, después de la 8.ª semana la producción de progesterona se desplaza hacia la placenta. La placenta utiliza el colesterol materno como sustrato inicial y la mayoría de la progesterona producida penetra a la circulación materna, pero una parte es recogida por la circulación fetal y se utiliza como sustrato para sintetizar los corticosteroides fetales. Al término del embarazo, la placenta produce alrededor de 250 mg diarios de progesterona.
Una fuente adicional de progesterona son los productos lácteos. Los productos lácteos contienen mucha progesterona, porque en las granjas lecheras se ordeñan las vacas preñadas, cuando el contenido de progesterona de la leche es alto. Después del consumo de productos lácteos el nivel de progesterona biodisponible aumenta.
Plantas Se ha detectado progesterona en al menos una planta, Juglans regia. Además, hay esteroides parecidos a la progesterona en la Dioscorea mexicana, una planta de la familia de los ñames, nativa de México. Contiene un esteroide llamado diosgenina, que es tomado de la planta y convertido en progesterona. Se pueden encontrar también diosgenina y progesterona en otras especies de Dioscorea.
Otra planta que contiene sustancias fácilmente convertibles a progesterona es la Dioscorea pseudojaponica, nativa de Taiwán. Algunas investigaciones han demostrado que el ñame taiwanés contiene saponinas, un esteroide que puede convertirse en diosgenina y luego en progesterona.
Muchas otras especies Dioscorea de la familia de los ñames contienen sustancias esteroides que podrían dar lugar a progesterona. Entre las más notables están Dioscorea villosa y Dioscorea polygonoides. Un estudio demostró que la Dioscorea villosa contiene 3,5% de diosgenina. Se ha encontrado que la Dioscorea polygonoides contiene un 2,64% de diosgenina, demostrado por una cromatografía de gases-espectrometría de masas. Muchas de las especies Dioscorea que se originan de la familia del ñame crecen en países con climas tropicales y subtropicales.
Síntesis
Biosíntesis thumb|left|500px|Arriba: Conversión de colesterol (1) en pregnenolona (3) y luego en progesterona (6).Abajo: La progesterona es importante para la síntesis de aldosterona (mineralocorticoide), así como la 17-hidroxiprogesterona lo es para el cortisol (glucocorticoide), y la androstenediona para los esteroides sexuales.
En los mamíferos, la progesterona (6), tal como todas las hormonas esteroides, se sintetiza a partir de la pregnenolona (3), que a su vez deriva del colesterol (1) (véase la parte superior de la figura a la derecha).
El colesterol (1) sufre una oxidación doble para producir 20,22-hidroxicolesterol (2). Este diol vecinal se oxida luego con la pérdida de la cadena lateral que comienza en la posición C-22, produciendo la pregnenolona (3). Esta reacción la cataliza el citocromo P450scc. La conversión de pregnenolona a progesterona tiene lugar en dos pasos. Primero, el grupo 3-hidroxilo se oxida a cetona (4) y segundo, el doble enlace se isomeriza desde C-5 a C-4, a través de una reacción de tautomerización cetona/enol catalizada por la 3beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa.
La progesterona (véase la mitad inferior de la figura a la derecha) es a su vez el precursor del mineralocorticoide aldosterona y, después de su conversión a 17-hidroxiprogesterona (otro progestágeno natural), del cortisol y la androstenediona. La androstenediona puede ser convertida en testosterona y estrona.
La pregnenolona y progesterona también pueden ser sintetizadas por la levadura.
Síntesis en laboratorio thumb|right|300px|La semisíntesis Marker de la progesterona a partir de la diosgenina.
En 1940, Russell Marker desarrolló para la compañía farmacéutica Parke-Davis un procedimiento económico de semisíntesis de la progesterona a partir del esteroide diosgenina aislado de los ñames (véase la figura a la derecha). Esta síntesis se conoce como la degradación de Marker. También se han reportado varias semisíntesis adicionales de progesterona a partir de diversos esteroides. Por ejemplo, la cortisona puede ser desoxigenada simultáneamente en las posiciones C-17 y C-21 mediante el tratamiento con yodotrimetilsilano en cloroformo para producir 11-ceto-progesterona (cetogestina), que a su vez puede reducirse en la posición-11 para obtener la progesterona. thumb|right|300px|La síntesis total Johnson de la progesterona.
En 1971, William Summer Johnson consiguió una síntesis total de la progesterona (véase la figura a la derecha). La síntesis empieza haciendo reaccionar la sal de fosfonio 7 con fenillitio para producir un iluro de fosfonio 8. El iluro 8 se hace reaccionar con un aldehído para producir el alqueno 9. Los grupos protectores cetales de 9 se hidrolizan para producir la dicetona 10, que a su vez se cicla para formar la ciclopentenona 11. La cetona de 11 se hace reaccionar con metil-litio para obtener el alcohol terciario 12, que a su vez se trata con ácido para producir el catión terciario 13. El paso clave de la síntesis es la ciclación catión-π de 13 en la que los anillos B, C y D de los esteroides se forman simultáneamente para producir 14. Este paso se asemeja a la reacción de ciclación catiónica utilizada en la biosíntesis de esteroides y por lo tanto, se conoce como biomimético. En el siguiente paso el ortoéster enol se hidroliza para producir la cetona 15. Luego, el anillo-A ciclopenteno se abre mediante oxidación con ozono para producir 16. Finalmente, la dicetona 17 se somete a una condensación aldólica intramolecular mediante un tratamiento con hidróxido de potasio acuoso para producir la progesterona.
Concentración En las mujeres, la concentración de progesterona es relativamente baja durante la fase preovulatoria del ciclo menstrual, sube después de la ovulación y se mantiene elevada durante la fase lútea, como muestra el diagrama. La concentración de progesterona tiende a ser <2 ng/ml antes de la ovulación y >5 ng/ml después de la ovulación. En el embarazo la concentración de progesterona se mantiene inicialmente en valores lúteos. Con el inicio del cambio lúteo-placentario en el embarazo la concentración empieza a subir y puede alcanzar los 100 o 200 ng/ml al término del embarazo. Se ha discutido si una disminución de progesterona es o no fundamental para la iniciación del parto y puede que esto sea dieferente entre especies. Después del parto y durante la lactancia la concentración de progesterona es muy baja.
La concentración de progesterona es relativamente baja en niños y en mujeres posmenopáusicas. Los varones adultos muestran valores similares a los de la fase folicular del ciclo menstrual en las mujeres.
thumb|450px|Intervalos de referencia para análisis de sangre de progesterona durante el ciclo menstrual.References and further description of values are given in image page in Wikimedia Commons at Commons:File:Estradiol during menstrual cycle.png - Los intervalos marcados By biological stage (por etapas biológicas) pueden ser ocupados en ciclos menstruales en estrecho seguimiento en lo que respecta a otros indicadores de su progreso biológico, con la escala de tiempo comprimida o estirada dependiendo de cuan rápido o lento, respectivamente, sea el progreso del ciclo comparado con un ciclo promedio. - Los intervalos etiquetados Inter-cycle variability (variabilidad inter-ciclo) son más apropiados para usarse en ciclos no monitoreados donde solo se conoce el comienzo del ciclo y la mujer sabe la duración promedio de su ciclo y tiempo de ovulación, y que son relativamente regulares, con la escala de tiempo comprimida o estirada dependiendo de cuan corto o largo, respectivamente, sea el ciclo comparado con el promedio de la población. - Los intervalos marcados Inter-woman variability (variabilidad entre mujeres) son más apropiados para usarse cuando se deconocen la duración y tiempo de ovulación y solo se conoce el comienzo del ciclo.
Circunstancia Intervalos de referencia para análisis de sangre Límite inferior Límite superior Unidades Mujer con el ciclo menstrual (véase el diagrama) Mujer posmenopáusica <0,2Progesterone Reference Ranges , Performed at the Clinical Center at the National Institutes of Health, Bethesda MD, 03Feb09 1 ng/mL <0,6Converted from mass values using molar mass of 314.46 g/mol 3 nmol/L Mujer que toma anticonceptivos orales 0,34 0,92 ng/mL 1,1 2,9 nmol/L Varón de 16 años o más 0,27 0,9 ng/mL 0,86 2,9 nmol/L Mujer o varón entre 1 y 9 años 0,1 4,1 o 4,5 ng/mL 0,3 13 nmol/L
Efectos thumb|250px|left|Una micrografía mostrando los cambios en el endometrio debido a la progesterona (decidualización). Tinción hematoxilina-eosina.