La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (también conocida como la reacción de Wittig-Horner) es una reacción química utilizada en química orgánica de un carbanión fosfonato estabilizado con un aldehído o cetona para producir, predominantemente, un E - alqueno.Wadsworth, W. Org. React. 1977, 25, 73.
centro|350px|The Horner–Wadsworth–Emmons reaction
En 1958, Leopold Horner publicó una reacción de Wittig modificada usando carbaniones estabilizados con fosfonato.Leopold Horner; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G. Ber. 1958, 91, 61–63.Horner, L.; Hoffmann, H. M. R.; Wippel, H. G.; Klahre, G. Ber. 1959, 92, 2499–2505. William S. Wadsworth y William D. Emmons definieron aún más la reacciónWadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. J. Am. Chem. Soc. 1961, 83, 1733. ()Wadsworth, W. S., Jr.; Emmons, W. D. Organic Syntheses, Coll. Vol. 5, p.547 (1973); Vol. 45, p.44 (1965). (Article)
En contraste con el iluro de fosfonio utilizado en la reacción de Wittig, los carbaniones estabilizados con fosfonato son más nucleofílicos pero menos básicos. Del mismo modo, carbaniones estabilizados con fosfonato pueden ser alquilados. A diferencia de los iluros de fosfonio, el subproducto de la reacción es la sal de dialquilfosfato que se elimina fácilmente por extracción líquido-líquido acuosa.
Varias revisiones han sido publicadas.Wadsworth, W. S., Jr. Org. React. 1977, 25, 73–253. (Review)Boutagy, J.; Thomas, R. Chem. Rev. 1974, 74, 87–99. (Review, )Kelly, S. E. Comp. Org. Syn. 1991, 1, 729–817. (Review)B. E. Maryanoff; Reitz, A. B. Chem. Rev. 1989, 89, 863–927. (Review, )Bisceglia, J. A., Orelli, L. R. Curr. Org. Chem. 2012, 16, 2206–2230 (Review)Bisceglia, J. A., Orelli, L. R. Curr. Org. Chem. 2015, 19, 744–775 (Review)
Mecanismo de reacción La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons comienza con la desprotonación del fosfonato para dar el carbanion fosfonato 1. La adición nucleófila del carbanión en el aldehído (o cetona) 2 que produce 3a o 3b es el paso limitante de la velocidad.Larsen, R. O.; Aksnes, G. Phosphorus Sulfur 1983, 15, 218–219. Si R2 = H, los intermedirios 3a y 4a y los intermediarios 3b y 4b pueden interconvertirse uno con el otro.Lefèbvre, G.; Seyden-Penne, J. J. Chem Soc., Chem. Commun. 1970, 1308–09. La eliminación final de 4a y 4b produce el (E) - alqueno 5 y el (Z ) - alqueno 6.
centro|650px|The mechanism of the Horner-Wadsworth-Emmons reaction
La relación de los alquenos 5 y 6 depende del resultado estereoquímico de la adición del carbanión inicial y de la capacidad de los compuestos intermedios para alcanzar el equilibrio químico.
El grupo atractor de electrones (EWG) alfa al fosfonato es necesario para que ocurra la eliminación final. En ausencia de un grupo atractor de electrones, el producto final es el α-hidroxifosfonato 3a y 3b.E. J. Corey; Kwiatkowski, G. T. J. Am. Chem. Soc. 1966, 88, 5654–56. () Sin embargo, estos α-hidroxifosfonatos se pueden transformar en alquenos por reacción con diisopropilcarbodiimida.Reichwein, J. F.; Pagenkopf, B. L. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 1821–24. ()
Estereoselectividad La reacción de Horner-Wadsworth-Emmons favorece la formación del (E) - alquenos. En general, cuanto más equilibrado entre los intermedios, mayor es la selectividad para la formación del (E) - alqueno.
Alquenos sustituidos Thompson y Heathcock han realizado un estudio sistemático de la reacción del 2-(dimetoxifosforilo)acetato de metilo con varios aldehídos.Thompson, S. K.; Heathcock, C. H. J. Org. Chem. 1990, 55, 3386–88. () Si bien cada efecto era pequeño, tenían un efecto acumulativo que permitía modificar el resultado estereoquímico sin modificar la estructura del fosfonato. Encontraron mayor estereoselectividad (E) con las siguientes condiciones: Aumento del volumen estérico del aldehído Temperaturas de reacción más altas (23 °C mejor que -78 °C) Sales de Li > Na > K Usando el disolvente DME en lugar de THF
Otro estudio mostró que los fosfonatos impedidos estéricamente y los grupos electroaltractores, también aumentan la selectividad de (E)-alquenos.
Alquenos trisustituidos El volumen estérico de los fosfonato y los grupos electroatractores juegan un papel crítico en la reacción de los fosfonatos ramificados con aldehídos alifáticos:Nagaoka, H.; Kishi, Y. Tetrahedron 1981, 37, 3873–3888.
R1 R2 Ratio de alquenos( E : Z ) Metilo Metilo 5 : 95 Metilo Etilo 10 : 90 Etilo Etilo 40 : 60 Isopropilo Etilo 90 : 10 Isopropilo Isopropilo 95 : 5
Los aldehídos aromáticos producen casi exclusivamente (E)-alquenos. En caso de que se necesiten (Z)-alquenos de aldehídos aromáticos, se puede utilizar la modificación Still-Gennari (ver más abajo).
Olefinación de cetonas La estereoselectividad de la reacción de las cetonas de Horner-Wadsworth-Emmons es de pobre a moderada.
Variantes Sustratos sensibles a bases Dado que muchos sustratos no son estables al hidruro de sodio, se han desarrollado varios procedimientos utilizando bases más suaves. Masamune y Roush han desarrollado condiciones leves con cloruro de litio y DBU.Blanchette, M. A.; Choy, W.; Davis, J. T.; Essenfeld, A. P.; Masamune, S.; Roush, W. R.; Sakai, T. Tetrahedron Letters 1984, 25, 2183–2186. Rathke extendió esto a haluros de litio o magnesio con trietilamina.Rathke, M. W.; Nowak, M. J. Org. Chem. 1985, 50, 2624–2626. () Se han encontrado varias otras bases efectivas.Paterson, I.; Yeung, K.-S.; Smaill, J. B. Synlett 1993, 774.Simoni, D.; Rossi, M.; Rondanin, R.; Mazzali, A.; Baruchello, R.; Malagutti, C.; Roberti, M.; Invidiata, F. P. Org. Letters 2000, 2, 3765–3768.Blasdel, L. K.; Myers, A. G. Org. Letters 2005, 7, 4281–4283.
Modificación de Still W. Clark Still y C. Gennari han desarrollado condiciones que dan (Z)-alquenos con excelente estereoselectividad.Still, W. C.; Gennari, C. Tetrahedron Letters 1983, 24, 4405–4408. El uso de fosfonatos con grupos electroatractores (trifluoroetiloPatois, C.; Savignac, P.; About-Jaudet, E.; Collignon, N. Organic Syntheses, Coll. Vol. 9, p.88 (1998); Vol. 73, p.152 (1996). (Article )) junto con condiciones fuertemente disociantes (KHMDS y 18-corona-6 en THF) puede lograr una producción de (Z)-alquenos casi en exclusiva.
Ando ha sugerido que el uso de fosfonatos deficientes en electrones aceleran la eliminación de los intermedios oxafosfetano.Ando, K. J. Org. Chem. 1997, 62, 1934–1939. ()
Véase también Reacción de Wittig Reacción de Michaelis-Arbuzov Reacción de Michaelis-Becker Reacción de Peterson Olefinación de Tebbe
Referencias
Categoría:Reacciones orgánicas epónimas Categoría:Reacciones de acoplamiento Categoría:Reacciones de olefinación