El factor de necrosis tumoral (TNF del inglés Tumor Necrosis Factor) es una proteína del grupo de las citocinas, que es liberada por células del sistema inmunitario. Participa en la inflamación, la apoptosis y la destrucción articular asociadas a enfermedades como la artritis reumatoide y otras patologías.
En la actualidad, el término "TNF" se emplea para referirse a TNF-α, mientras que TNF-β se denomina "linfotoxina".
Historia El TNF se descubrió en la década de 1970 durante estudios sobre la defensa del organismo frente a tumores. En 1975, Carswell y colaboradores observaron que en el suero de ratones tratados con "endotoxina" había una sustancia con capacidad para destruir células tumorales.
Más tarde se comprobó que esta molécula no era de origen bacteriano, sino una proteína producida por células del sistema inmunitario, sobre todo por macrófagos activados.
En los años ochenta se clonó el gen del TNF y se identificó una molécula estrechamente relacionada, la "linfotoxina" o TNF-β.
Estos hallazgos permitieron comprender mejor el papel del TNF en los procesos de inflamación y en la respuesta inmunitaria del organismo.
Nomenclatura y clasificación El nombre "factor de necrosis" se originó por su capacidad descubierta inicialmente para inducir necrosis en tejidos tumorales. Ahora se sabe que el TNF forma parte de una familia más amplia de citokinas con funciones diversas en la regulación del sistema inmunitario.
La familia del TNF está compuesta por más de veinte proteínas estructuralmente relacionadas, que comparten un dominio tipo β-sándwich, responsable de la formación de trímeros funcionales. Entre sus miembros destacan CD40L, Fas ligando (FasL), TRAIL y LT-β, que intervienen en procesos de apoptosis, inflamación y mantenimiento de la homeostasis del sistema inmunitario.
Los dos miembros principales son el TNF (antiguo TNF-α) y la linfotoxina (antigua TNF-β). El TNF se produce principalmente por macrófagos, monocitos y linfocitos T activados, mientras que la linfotoxina se libera por linfocitos B y T. Aunque ambos comparten receptores y ciertas funciones, difieren en su distribución tisular y en su participación en los mecanismos de inflamación y citotoxicidad.
Síntesis El TNF es una citocina liberada por células del sistema inmune en respuesta a una lesión o infección. Una vez liberado, inicia y coordina la respuesta inflamatoria al estimular la producción de otras citocinas. La desregulación de la producción y liberación del TNF favorece la inflamación persistente y contribuye al desarrollo de enfermedades inflamatorias crónicas.
Su síntesis puede activarse por endotoxinas bacterianas, infecciones virales, parásitos o señales derivadas de células tumorales. Además, puede estimular o inhibir su propia producción según el tipo celular y el entorno inmunológico.
Su señalización ocurre mediante una cadena de eventos biológicos en la que participan distintos receptores del TNF. Su acción fisiológica produce efectos protectores y favorece la formación, el desarrollo y la maduración de las células sanguíneas. Además, intervienen en procesos de proliferación, diferenciación y apoptosis.
Estructura molecular
El factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) existe en dos formas: TNF-α "secretor" y TNF-α transmembrana. El TNF-α transmembrana (tmTNF-α en inglés) es el precursor del TNF-α soluble (sTNF-α en inglés). miniatura |Representación estructural del TNF transmembrana, donde se observa su dominio extracelular (arriba), formado por hojas beta, y la hélice alfa transmembrana, que atraviesa la membrana celular (abajo).
Primaria La forma transmembrana del factor de necrosis tumoral alfa (tmTNF-α) es un polipéptido formado por 233 aminoácidos y con peso calculado de 26 kiloDaltons (kDa).
El factor TNF-α transmembrana (tmTNF-α) es el precursor del TNF-α soluble (sTNF-α). Este monómero de 17.350-dalton forma un "sandwich" de lámina β plegada, antiparalela, y elongada con una topología “de arrollado”.
Secundaria Dominios Signal-anchor aa 1-87 Cadena aa 88-233 THD Topología Citoplasmica aa 1-35 Transmembrana Hélice Transmembrana aa 36-56 Hélice, signal-anchor para prot tipoII Extracelular aa 57-233
La forma soluble de TNF-α de 157 aminoácidos (17 kDa) surge tras el procesamiento proteolítico del precursor. OA
El TNF-α transmembrana es la forma precursora que, después de ser procesada por la enzima metaloproteinasa TACE, libera la forma soluble.(Black,1997) Esta actúa principalmente sobre TNFR1, aunque también puede unirse a TNFR2.
La unión del TNF-α a sus receptores activa rutas de señalización que regulan inflamación, supervivencia celular y apoptosis.
Tipos de receptores El TNF ejerce sus efectos biológicos principalmente por medio de dos receptores: TNFR1 y TNFR2. Ambos forman parte de la familia de receptores del TNF, pero la distribución y los mecanismos de señalización son distintos. miniaturadeimagen|Estructura molecular del dominio muerte (Death Domain) de TRADD, unido al receptor TNFR1 cuando el TNF lo activa. El TNFR1 desencadena procesos para que células dañadas o infectadas sean destruidas. Se expresa en todos los tejidos humanos y es el receptor principal de la señalización para el TNF. Se activa tanto por el TNF soluble como por el TNF transmembrana, y posee un dominio de muerte (Death Domain o DD) que interactúa con la proteína adaptadora TRADD.
Su activación desencadena la formación de diferentes complejos de señalización, como los complejos I, II-a, II-b y II-c. Estos generan distintas respuestas celulares.
El complejo I se forma en la membrana celular. Su función principal es activar mecanismos de defensa e inflamación, que ayudan la supervivencia celular y la comunicación con el sistema inmune.
Los complejos II-a y II-b se originan en el citoplasma. Estos activan la enzima caspasa-8 que inicia la apoptosis. El complejo II-b tiene a su vez una proteína llamada RIPK3, que puede intervenir si la apoptosis no ocurre.
El complejo II-c, a veces denominado necro-soma, ocurre en el citoplasma. Se forma cuando las quinasas RIPK1 y RIPK3, que participan de la transmisión de señales, no son degradadas. Esa señalización activa otra proteína llamada MLKL, que rompe la membrana celular, causa necroptosis y un aumento de la inflamación.
El TNFR2 se expresa en células del sistema inmunitario y facilita respuestas biológicas más limitadas. Se activa completamente por el TNF transmembrana, principalmente en las interacciones célula a célula.
Durante su señalización, el TNFR2 se asocia con las proteínas TRAF1, TRAF2, cIAP1 y cIAP2. Una vez asociadas, este conjunto de proteínas permite la activación de vías importantes de señalización como la NF-κB, que controla la inflamación y la supervivencia celular; la MAPK, que regula el crecimiento y la reparación de tejidos; la AKT, proteína quinasa B, que favorece la proliferación y evita la muerte celular.
El TNFR2 participa principalmente en la supervivencia, la proliferación y la regeneración, pero también puede contribuir indirectamente a respuestas inflamatorias según el contexto.
Las principales diferencias entre el TNFR1 y el TNFR2 son que el TNFR2 no presenta un dominio de muerte, así que no puede inducir directamente la apoptosis. El TNFR1 es esencial para inducir las respuestas citotóxicas y proinflamatorias del TNF, mientras que el TNFR2 se encarga principalmente de mediar en la activación, migración o proliferación celular.
Vías de señalización Las vías de señalización del TNF se ejecutan principalmente a través de los receptores TNF-R-1 y TNFR-2. Una vez el TNFR1 se activa, el dominio de muerte presente en el TNFR1 recluta la proteína adaptadora TRADD. Esto permite la formación del complejo I, que promueve la activación de las vías de señalización NF-κB y MAPK, desencadenando las respuestas biológicas como la defensa inmunitaria. Posteriormente, la formación de los complejos II-a y II-b conduce la activación de la caspasa-8 y, en consecuencia, de la apoptosis; mientras que la formación del complejo II-c induce a la necroptosis mediante la activación de MLKL.
Por otro lado, la señalización mediada por TNFR-2 recluta proteínas TRAF a través de su dominio TRAF, formando un complejo señalizador que activa NF-κB, MAPK y AKT.
Las células que expresan el TNF transmembrana también pueden activar su función biológica al unirse a los receptores TNFR1 o TNFR2. La señal transmitida por la proteína transmembrana se conoce como señal inversa o de afuera hacia adentro. A diferencia de su función, las funciones derivadas de esta señalización inversa aún no se comprenden completamente. Sin embargo, se considera que este tipo de señalización de afuera hacia adentro, mediada por el TNF transmembrana, contribuye a la naturaleza pleiotrópica de esta citocina.
Fisiología
El TNF actúa sobre los glóbulos blancos, el endotelio y otros tejidos en el transcurso de distintas agresiones celulares como las infecciones. Su estimulación está relacionada con otros mediadores celulares, como la interleucina 1 y endotoxinas bacterianas.
Ejerce diversas funciones en distintos órganos, incluyendo la activación de la producción de otros mediadores, como las interleucinas 1 a 6. 65px|.
En el hipotálamo actúa sobre el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal, estimulando la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin releasing hormone). Suprime el apetito, por lo que también se la denomina caquexina, ya que contribuye a la pérdida de peso significativa en enfermedades graves como el cáncer. Provoca fiebre al actuar como pirógeno endógeno. En el hígado estimula la respuesta inflamatoria aguda, promoviendo la síntesis de proteína C reactiva y otros mediadores inflamatorios. En otros tejidos aumenta la resistencia a la insulina, afectando el metabolismo energético y la homeostasis.
La liberación del TNF activa el endotelio vascular local, provoca la liberación de óxido nítrico, produce vasodilatación y aumenta la permeabilidad. Esto permite el reclutamiento de células inflamatorias, inmunoglobulinas y componentes del complemento, y activa linfocitos T y B. También incrementa la adhesión y activación plaquetaria. La oclusión vascular que puede generar es probablemente responsable de la necrosis tumoral, de donde proviene su nombre.
Las funciones del TNF dependen de la unión a dos receptores celulares: TNFR1 y TNFR2. Estos receptores se encuentran en neutrófilos, células endoteliales y fibroblastos, y también existen formas solubles en suero y líquido sinovial. Aunque sus efectos locales son beneficiosos, la activación sistémica puede causar síndromes graves como el shock séptico y la coagulación intravascular diseminada.
La inhibición del TNF o de sus receptores es posible mediante anticuerpos monoclonales como infliximab, etanercept, o adalimumab. Estos fármacos se emplean en enfermedades autoinmunitarias como la artritis reumatoide, la espondilitis anquilosante, la enfermedad de Crohn y la psoriasis.
El uso de estos medicamentos aumenta el riesgo de tuberculosis o reactivación de infecciones latentes, especialmente con infliximab y adalimumab. Por ello, estos pacientes deben ser evaluados y tratados antes de recibir los anticuerpos monoclonales.
Distribución en los tejidos
El TNF se produce de forma predominante en células del sistema inmunitario, especialmente en macrófago activados, aunque también lo sintetizan linfocitos T, células NK y células B. Además, su expresión no se limita a las células inmunes, sino que aparece en adipocitos, células endoteliales y en algunas células epiteliales y tumorales. Su presencia en tejidos humanos ha sido confirmada tanto a nivel de ARNm (transcriptómica) como a nivel proteico, mediante técnicas como inmunohistoquímica, Western blot, ELISA y estudios de ARN‑seq.