La reacción Tsuji–Trost (también llamada alquilación alílica de Trost o alquilación alílica) es un paladio-catalizador para reacción de sustitución que implica un sustrato que contiene un grupo grupo saliente en una posición alílica. El catalizador de paladio se coordina primero con el grupo alilo y luego sufre una adición oxidativa, formando el complejo π-alilo. Este complejo alílico puede ser atacado por un nucleófilo, dando como resultado el producto sustituido.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Paperback) by Laszlo Kurti, Barbara Czako centro|400x400px|Tsuji@–Trost allylation Este trabajo fue iniciado por primera vez por Jiro Tsuji en 1965Organic syntheses by means of noble metal compounds XVII. Reaction of π-allylpalladium chloride with nucleophiles Tetrahedron Letters, Volume 6, Issue 49, 1965, Pages 4387-4388 Jiro Tsuji, Hidetaka Takahashi, Masanobu Morikawa y, posteriormente, fue adaptado por Barry Trost en 1973 con la introducción de ligandos de fosfina.Trost, B. M.; Fullerton, T. J. "New synthetic reactions. Allylic alkylation." J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 292–294. . El alcance de esta reacción se ha expandido a muchos nucleófilos a base de carbono, nitrógeno y oxígeno diferentes, muchos grupos salientes diferentes, muchos ligandos a base de fósforo, nitrógeno y azufre diferentes, y muchos metales diferentes (aunque el paladio todavía está privilegiado).Rios, Itzel Guerrero; Rosas-Hernandez, Alonso; Martin, Erika; "Recent Advances in the Application of Chiral Phosphine Ligands in Pd-Catalysed Asymmetric Allylic Alkylation." Molecules, 2011, 16 970–1010. La introducción de ligandos de fosfina condujo a una reactividad mejorada y numerosas estrategias de alquilación alílica asimétrica. Muchas de estas estrategias son impulsadas por el advenimiento de los ligandos quirales, que a menudo son capaces de proporcionar una alta Enantioselectividad y alta diastereoselectividad en condiciones suaves. Esta modificación amplía enormemente la utilidad de esta reacción para muchas aplicaciones sintéticas diferentes. La capacidad de formar enlaces carbono-carbono, carbono-nitrógeno y carbono-oxígeno en estas condiciones, hace que esta reacción sea muy atractiva para los campos de la química médica y la síntesis de productos naturales.
Historia En 1962, Smidt publicó un trabajo sobre la oxidación catalizada por paladio de alquenos a grupos carbonilo. En este trabajo, se determinó que el catalizador de paladio activaba el alqueno para el ataque nucleofílico del hidróxido.Smidt, J., Hafner, W., Jira, R., Sieber, R., Sedlmeier, J. and Sabel, A. (1962), Olefinoxydation mit Palladiumchlorid-Katalysatoren. Angewandte Chemie, 74: 93–102. Al obtener una idea de este trabajo, Tsuji planteó la hipótesis de que podría tener lugar una activación similar para formar enlaces carbono-carbono. En 1965, Tsuji informó sobre un trabajo que confirmó su hipótesis. Al hacer reaccionar un dímero de cloruro de alilpaladio con la sal sódica de malonato de dietilo, el grupo pudo formar una mezcla de producto monoalquilado y dialquilado.Organic syntheses by means of noble metal compounds XVII. Reaction of π-allylpalladium chloride with nucleophiles Tetrahedron Letters, Volume 6, Issue 49, 1965, pages 4387–4388 Jiro Tsuji, Hidetaka Takahashi, Masanobu Morikawa centro|450x450px|Tsuji Reacción 1965 El alcance de la reacción se expandió gradualmente hasta que Trost descubrió el siguiente gran avance en 1973. Al intentar sintetizar homólogos de sesquiterpeno acíclicos, Trost tuvo problemas con el procedimiento inicial y no pudo alquilar sus sustratos. Estos problemas se superaron con la adición de trifenilfosfina a la mezcla de reacción. centro|550x550px|Trost Reacción 1973 Estas condiciones luego se probaron para otros sustratos y algunos condujeron a una "reacción esencialmente instantánea a temperatura ambiente". Poco después, desarrolló una forma de usar estos ligandos para la síntesis asimétrica.Asymmetric Transition Metal-Catalyzed Allylic Alkylations Barry M. Trost David L. Van Vranken Chem. Rev., 1996, 96 (1), pp 395–422 No es sorprendente que esto haya estimulado muchas otras investigaciones de esta reacción y haya llevado al importante papel que esta reacción tiene ahora en la química sintética.
Mecanismo Empezando con una especie de paladio de valor cero y un sustrato que contiene un grupo saliente en la posición alílica, la reacción de Tsuji-Trost se desarrolla a través del ciclo catalítico descrito a continuación. centro|350x350px Primero, el paladio se coordina con el alqueno, formando un complejo η2 π-alilo- Pd0 Π. El siguiente paso es la adición oxidativa en la que el grupo saliente se expulsa con la inversión de la configuración y se crea un η3 π-alilo- PdII (también llamado ionización). El nucleófilo luego se agrega al grupo alilo que regenera el complejo η2 π-alilo-Pd0. Al finalizar la reacción, el paladio se separa del alqueno y puede comenzar nuevamente en el ciclo catalítico.Trost, Barry M.; Zhang, Ting; Sieber, Joshua D.; "Catalytic asymmetric allylic alkylation employing heteroatom nucleophiles: a powerful method for C-X bond formation." Chem. Sci. 2010, 1, 427–440.
Nucleófilos "Duros" contra "blandos" Los nucleófilos utilizados se generan típicamente a partir de precursores (pronucleófilos) in situ después de su desprotonación con base.Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (Paperback) by Laszlo Kurti, Barbara Czako Estos nucleófilos se subdividen en nucleófilos "duros" y "blandos" utilizando un paradigma para describir los nucleófilos que se basa en gran medida en las pKas de sus ácidos conjugados. Los nucleófilos "duros" típicamente tienen ácidos conjugados con pKas mayores que 25, mientras que los nucleófilos "duros" típicamente tienen ácidos conjugados con pKas menores que 25.Trost, B. M.; Thaisrivongs, D. A. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 14092 Este descriptor es importante debido al impacto que estos nucleófilos tienen en la estereoselectividad del producto. Estabilizado o "suave"del complejo π-alilo. Esta inversión junto con la inversión en estereoquímica asociada con la adición oxidativa de paladio produce una retención neta de estereoquímica. Los nucleófilos no estabilizados o "duros", por otro lado, retienen la estereoquímica del complejo π-alilo, lo que resulta en una inversión neta de la estereoquímica. centro|400x400px Esta tendencia se explica al examinar los mecanismos de ataque nucleofílico. Los nucleófilos "suaves" atacan el carbono del grupo alilo, mientras que los nucleófilos "duros" atacan el centro metálico, seguido de la eliminación reductiva.
Ligandos de Fosfina Los ligandos de fosfina, como la trifenilfosfina o el ligando de Trost, se han utilizado para ampliar considerablemente el alcance de la reacción de Tsuji-Trost. Estos ligandos pueden modular las propiedades del catalizador de paladio, como el volumen estérico y las propiedades electrónicas. Es importante destacar que estos ligandos también pueden inculcar quiralidad en el producto final, lo que hace posible que estas reacciones se lleven a cabo de forma asimétrica, como se muestra a continuación.
Sustitución asimétrica alílica La versión enantioselectiva de la reacción de Tsuji-Trost se denomina alquilación alílica asimétrica de Trost (Trost AAA) o simplemente, alquilación alílica asimétrica (AAA). Estas reacciones se utilizan a menudo en síntesis asimétrica.Trost, B. M.; Dietsch, T. J. "New synthetic reactions. Asymmetric induction in allylic alkylations." J. Am. Chem. Soc. 1973, 95, 8200–8201. .Trost, B. M.; Strege, P. E. "Asymmetric induction in catalytic allylic alkylation." J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 1649–1651. .Asymmetric Transition-Metal-Catalyzed Allylic Alkylations:Applications in Total Synthesis Trost, B. M.; Crawley, M. L. Chem. Rev.; (Review); 2003; 103(8); 2921–2944. La reacción se desarrolló originalmente con un catalizador de paladio soportado por el ligando de Trost, aunque las condiciones adecuadas se han expandido mucho desde entonces. La enantioselectividad puede impartirse a la reacción durante cualquiera de los pasos aparte de la descomplejación del paladio del alqueno desde el estereocentro.Ya está establecido en ese punto. Se han conceptualizado cinco formas principales para aprovechar estos pasos y generar condiciones de reacción enantioselectivas. Estos métodos de enantiodiscriminación fueron revisados previamente por Trost:
Ionización preferencial a través de la complejación de olefinas enantioselectivas Ionización Enantiotópica De Grupos Salientes Ataque a Términos enantiotopicos del Complejo Allyl Intercamabio de enantioface en el complejo π-Allilo Diferenciación de Prochiral Nucleophile Caras
El método favorecido para enantiodiscriminación es en gran parte dependiente en el substrato de interés, y en algunos casos, el enantioselectividad puede ser influido por varios de estos factores.
Alcance
Nucleófilos Se ha informado que muchos nucleófilos diferentes son efectivos para esta reacción. Algunos de los nucleófilos más comunes incluyen malonatos, enolatos, alcóxidos primarios, carboxilatos, fenóxidos, aminas, azidas, sulfonamidas, imidas y sulfonas.
Saliendo de grupos El alcance de los grupos salientes también se ha ampliado para incluir varios grupos salientes diferentes, aunque los más utilizados son los carbonatos, fenoles, fosfatos, haluros y carboxilatos.
Nucleófilos "duros" y "blandos" Trabajos recientes han demostrado que el alcance de los nucleófilos "blandos" se puede expandir para incluir algunos pronucleófilos que tienen pKas mucho más altos que ~ 25. Algunos de estos nucleófilos "blandos" tienen pKas que van hasta 32,Sha, Sheng-Chun; Zhang, Jiadi; Carroll, Patrick J.; Walsh, Patrick J.; "Raising the pKa Limit of "Soft" Nucleophiles in Palladium-Catalyzed Allylic Substitutions: Application of Diarylmethane Pronucleophiles." JACS. 2013, 135, 17602–17609. doi: 10.1021/ja409511n e incluso más Se ha demostrado que los pronucleófilos básicos (~ 44) actúan como nucleófilos blandos con la adición de ácidos de Lewis que ayudan a facilitar la desprotonación.Zhang, J.; Stanciu, C.; Wang, B.; Hussain, M. M.; Da, C.-S.; Carroll, P. J.; Dreher, S. D.; Walsh, P. J. Palladium-Catalyzed Allylic Substitution with (η6-Arene–CH2Z)Cr(CO)3-Based Nucleophiles, J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 20552. La gama pKa mejorada de nucleófilos "blandos" es crítica porque estos nucleófilos son los únicos que han sido exploradosref>Trost, B. M.; Toste, F. D. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4545.</ref>Trost, B. M.; Machacek, M. R.; Aponick, A. Acc. Chem. Res. 2006, 39, 747. para reacciones enantioselectivas hasta hace muy poco tiempoLi, Xiao-Hui; Zheng, Bao-Hui; Ding, Chang-Hua; Hou, Xue-Long; "Enantioselective Synthesis of 2,3-Disubstituted Indanones via Pd-Catalyzed Intramolecular Asymmetric Allylic Alkylation of Ketones." Org. Lett. ASAP. doi: 10.1021/ol402980v (aunque reacciones no enantioselectivas de "duras"). Al aumentar el alcance de los pronucleófilos que actúan como nucleófilos "blandos", estos sustratos también pueden incorporarse en reacciones enantioselectivas utilizando métodos previamente descritos y bien caracterizados. centro|650x650px|Expandido Nucleophile Alcance
Ligandos