Glosario de regulación de la transcripción • regulación transcripcional: controla la tasa de transcripción de genes, por ejemplo, ayudando o dificultando la unión de la ARN polimerasa al ADN. • transcripción: el proceso de fabricación de ARN a partir de una plantilla de ADN mediante la ARN polimerasa • factor de transcripción: una sustancia, como una proteína, que contribuye a la causa de una reacción bioquímica o proceso corporal específico • promotor: una región del ADN que inicia la transcripción de un gen en particular • factor sigma: cofactores bacterianos especializados que forman complejos con la ARN polimerasa y codifican la especificidad de la secuencia • coactivador: una proteína que trabaja con factores de transcripción para aumentar la tasa de transcripción de genes • correpresor: una proteína que trabaja con factores de transcripción para disminuir la tasa de transcripción de genes [ editar]
En biología molecular y genética, la regulación transcripcional es el medio por el cual una célula regula la conversión de ADN en ARN (transcripción), orquestando así la actividad genética. Un solo gen puede regularse de diversas formas, desde la alteración del número de copias de ARN que se transcriben hasta el control temporal de cuándo se transcribe el gen. Este control permite que la célula o el organismo responda a una variedad de señales intra y extracelulares y, por lo tanto, genere una respuesta. Algunos ejemplos de esto incluyen producir el ARNm que codifica enzimas para adaptarse a un cambio en una fuente de alimento, producir los productos génicos involucrados en actividades específicas del ciclo celular y producir los productos génicos responsables de la diferenciación celular en eucariotas multicelulares, como se estudia en la biología evolutiva del desarrollo.
La regulación de la transcripción es un proceso vital en todos los organismos vivos. Está orquestada por factores de transcripción y otras proteínas que trabajan en conjunto para ajustar con precisión la cantidad de ARN que se produce a través de una variedad de mecanismos. Las bacterias y los eucariotas tienen estrategias muy diferentes para lograr el control sobre la transcripción, pero algunas características importantes permanecen conservadas entre ambas. Lo más importante es la idea del control combinatorio, que consiste en que cualquier gen dado probablemente esté controlado por una combinación específica de factores para regular la transcripción. En un ejemplo hipotético, los factores A y B podrían regular un conjunto distinto de genes de la combinación de los factores A y C. Esta naturaleza combinatoria se extiende a complejos de mucho más de dos proteínas y permite que un subconjunto muy pequeño (menos del 10%) del genoma controle el programa transcripcional de toda la célula.
En bacterias Gran parte de la comprensión temprana de la transcripción provino de bacterias, aunque el alcance y la complejidad de la regulación transcripcional es mayor en eucariotas. La transcripción bacteriana se rige por tres elementos principales de secuencia:
Los promotores son elementos del ADN que pueden unirse a la ARN polimerasa y otras proteínas para el inicio exitoso de la transcripción directamente aguas arriba del gen. Los operadores reconocen proteínas represoras que se unen a un tramo de ADN e inhiben la transcripción del gen. Elementos de control positivo que se unen al ADN e incitan a niveles más altos de transcripción.
Si bien estos medios de regulación transcripcional también existen en eucariotas, el panorama transcripcional es significativamente más complicado tanto por el número de proteínas involucradas como por la presencia de intrones y el empaquetamiento del ADN en histonas.
La transcripción de un gen bacteriano básico depende de la fuerza de su promotor y de la presencia de activadores o represores. En ausencia de otros elementos reguladores, la afinidad basada en la secuencia de un promotor por las ARN polimerasas varía, lo que da como resultado la producción de diferentes cantidades de transcripción. La afinidad variable de la ARN polimerasa por diferentes secuencias promotoras está relacionada con las regiones de la secuencia consenso cadena arriba del sitio de inicio de la transcripción. Cuantos más nucleótidos de un promotor coincidan con la secuencia de consenso, más probable será la afinidad del promotor por la ARN polimerasa.
En ausencia de otros elementos reguladores, el estado predeterminado de una transcripción bacteriana es estar en la configuración "activada", lo que resulta en la producción de cierta cantidad de transcripción. Esto significa que la regulación transcripcional en forma de represores de proteínas y elementos de control positivo puede aumentar o disminuir la transcripción. Los represores a menudo ocupan físicamente la ubicación del promotor, impidiendo la unión de la ARN polimerasa. Alternativamente, un represor y una polimerasa pueden unirse al ADN al mismo tiempo con una interacción física entre el represor que impide la apertura del ADN para acceder a la hebra negativa para la transcripción. Esta estrategia de control es distinta de la transcripción eucariota, cuyo estado basal debe estar apagado y donde los cofactores necesarios para el inicio de la transcripción son altamente dependientes de genes.
Los factores sigma son proteínas bacterianas especializadas que se unen a las ARN polimerasas y orquestan el inicio de la transcripción. Los factores sigma actúan como mediadores de la transcripción específica de secuencia, de modo que se puede usar un solo factor sigma para la transcripción de todos los genes domésticos o un conjunto de genes que la célula desea expresar en respuesta a algunos estímulos externos como el estrés.
miniaturadeimagen|636x636px|El operón de maltosa es un ejemplo de control positivo de la transcripción. Cuando la maltosa no está presente en E. coli, no se producirá la transcripción de los genes de maltosa y no habrá maltosa para unirse a la proteína activadora de maltosa. Esto evita que la proteína activadora se una al sitio de unión del activador en el gen, lo que a su vez evita que la ARN polimerasa se una al promotor de maltosa. No se realiza ninguna transcripción.|centro
Además de los procesos que regulan la transcripción en la etapa de inicio, la síntesis de ARNm también está controlada por la tasa de elongación de la transcripción. Las pausas de la ARN polimerasa ocurren con frecuencia y están reguladas por factores de transcripción, como NusG y NusA, acoplamiento transcripción-traducción y estructura secundaria del ARNm.
miniaturadeimagen|652x652px|Cuando la maltosa está presente en E. coli, se une a la proteína activadora de maltosa (#1), lo que promueve la unión de la proteína activadora de maltosa al sitio de unión del activador (#2). Esto permite que la ARN polimerasa se una al promotor mal (#3). La transcripción de los genes malE, malF y malG prosigue (#4) a medida que la proteína activadora de maltosa y la ARN polimerasa descienden por el ADN. malE codifica la proteína periplásmica de unión a maltosa y ayuda al transporte de la maltosa a través de la membrana celular. malF codifica la proteína permeasa del sistema de transporte de maltosa. malG codifica otra proteína del sistema de transporte de maltosa.|centro
En eucariotas La complejidad adicional de generar una célula eucariota conlleva un aumento en la complejidad de la regulación transcripcional. Los eucariotas tienen tres ARN polimerasas, conocidas como Pol I, Pol II y Pol III. Cada polimerasa tiene objetivos y actividades específicos y está regulada por mecanismos independientes. Hay varios mecanismos adicionales a través de los cuales se puede controlar la actividad de la polimerasa. Estos mecanismos se pueden agrupar generalmente en tres áreas principales:
Control sobre el acceso de la polimerasa al gen. Este es quizás el más amplio de los tres mecanismos de control. Incluye las funciones de las enzimas remodeladoras de histonas, factores de transcripción, potenciadores y represores, y muchos otros complejos. Alargamiento productivo de la transcripción de ARN. Una vez que la polimerasa se une a un promotor, requiere otro conjunto de factores para permitirle escapar del complejo del promotor y comenzar a transcribir con éxito el ARN. Terminación de la polimerasa. Se ha descubierto que varios factores controlan cómo y cuándo se produce la terminación, lo que determinará el destino de la transcripción de ARN.
Los tres sistemas funcionan en conjunto para integrar señales de la célula y cambiar el programa transcripcional en consecuencia.
Mientras que en los sistemas procariotas el estado de transcripción basal puede considerarse no restrictivo (es decir, "activado" en ausencia de factores modificadores), los eucariotas tienen un estado basal restrictivo que requiere el reclutamiento de otros factores para generar transcripciones de ARN. Esta diferencia se debe en gran parte a la compactación del genoma eucariota al enrollar el ADN alrededor de las histonas para formar estructuras de orden superior. Esta compactación hace que el promotor del gen sea inaccesible sin la ayuda de otros factores en el núcleo y, por tanto, la estructura de la cromatina es un sitio común de regulación. De manera similar a los factores sigma en procariotas, los factores de transcripción generales (GTF) son un conjunto de factores en eucariotas que son necesarios para todos los eventos de transcripción. Estos factores son responsables de estabilizar las interacciones de unión y abrir la hélice de ADN para permitir que la ARN polimerasa acceda a la plantilla, pero generalmente carecen de especificidad para diferentes sitios promotores. Una gran parte de la regulación génica se produce a través de factores de transcripción que reclutan o inhiben la unión de la maquinaria de transcripción general y/o la polimerasa. Esto se puede lograr a través de interacciones cercanas con los elementos promotores centrales o mediante los elementos potenciadores de larga distancia.
Una vez que una polimerasa se une con éxito a una plantilla de ADN, a menudo requiere la ayuda de otras proteínas para dejar el complejo promotor estable y comenzar a alargar la cadena de ARN naciente. Este proceso se denomina escape del promotor y es otro paso en el que los elementos reguladores pueden actuar para acelerar o ralentizar el proceso de transcripción. De manera similar, los factores de proteínas y ácidos nucleicos pueden asociarse con el complejo de elongación y modular la velocidad a la que la polimerasa se mueve a lo largo de la plantilla de ADN.
A nivel de estado de cromatina En eucariotas, el ADN genómico está muy compactado para poder encajarlo en el núcleo. Esto se logra enrollando el ADN alrededor de octámeros de proteínas llamados histonas, lo que tiene consecuencias para la accesibilidad física de partes del genoma en un momento dado. Porciones significativas se silencian mediante modificaciones de histonas y, por lo tanto, son inaccesibles para las polimerasas o sus cofactores. El nivel más alto de regulación de la transcripción ocurre a través del reordenamiento de histonas para exponer o secuestrar genes, porque estos procesos tienen la capacidad de hacer inaccesibles regiones enteras de un cromosoma, como ocurre en la impronta genética.