La enfermedad distrofia muscular de Duchenne (DMD) o distrofia muscular progresiva es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado al cromosoma X que produce una deficiencia muscular progresiva y rápida que conduce a la discapacidad física y a una muerte prematura debido a complicaciones respiratorias y cardíacas. Es la enfermedad neuromuscular más frecuente y severa de la infancia.

Es una miopatía de origen genético que produce destrucción de las células del músculo estriado. Afecta a todas las etnias. El gen anormal, que codifica la proteína distrofina, se encuentra en el locus Xp21.2. La distrofia muscular se produce por mutaciones en el gen de la distrofina, que es la proteína encargada de conectar los filamentos de actina con la matriz extracelular. Al producirse la mutación, las células musculares degeneran, porque al carecer de distrofina ya no hay contacto entre la matriz y la lámina basal de la célula. En consecuencia van desapareciendo las células de las fibras musculares y apareciendo tejido adiposo en su lugar. Su nombre se debe a la descripción inicial realizada en 1861 por el neurólogo francés Guillaume Benjamin Amand Duchenne (1806-1875). Este gen es el más grande que existe en la naturaleza, ya que tiene un tamaño de 2,6Mb y 79 exones. Debido a su gran tamaño, hasta la aparición de la secuenciación genética a gran escala era imposible su secuenciación para detectar las mutaciones que daban lugar a la enfermedad.

Por tanto, la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad monogénica ocasionada por mutaciones en el gen denominado DMD. Se produce por una pequeña o gran deleción en la pauta de lectura del gen y eso hace que se produzca gran cambio en la traducción para la fabricación de la proteína. Lo que ocurre es que la mutación origina un codón de STOP prematuro, que la célula detecta como aberrante y elimina toda la proteína que estaba fabricando. Pero existe otra enfermedad, la distrofia muscular de Becker, que también es monogénica y causada por mutaciones en el mismo gen, sin embargo, en este caso, lo que ocurre es que la deleción impide la fabricación de una gran parte de la proteína normal, fabricando una distrofina más corta. En este caso, no hay cambios en la pauta de lectura, simplemente la proteína se genera, pero mucho más pequeña. Por tanto, ambas enfermedades están estrechamente relacionadas con nivel genético y proteinómico.

Causas thumb|right|Herencia recesiva ligada al cromosoma X Las distrofias musculares son enfermedades hereditarias que comienzan en su mayoría en la edad infantil, caracterizadas por atrofia progresiva muscular de comienzo proximal (más cerca del centro del tronco o línea media), pérdida de reflejos, con aspecto hipertrófico de la musculatura, en general no se limitan a los músculos. Son enfermedades progresivas que terminan con graves limitaciones o la muerte.

La distrofia muscular de Duchenne presenta por tanto un cuadro mucho más grave y se produce más tempranamente que la distrofia muscular de Becker. Con un rápido avance de la degeneración de los músculos, que genera dificultades motoras, contracturas, escoliosis, pseudohipertrofia (consecuencia de la sustitución de tejido muscular por tejido graso)... y que hace que el paciente muera de forma prematura por un fallo cardíaco o pulmonar.

Por el tipo de herencia y las manifestaciones clínicas, pueden delimitarse varios tipos. Una distrofia muscular se distingue de todas las demás enfermedades neuromusculares por cuatro criterios obligatorios: Es una miopatía (degeneración de los músculos) primaria (no se conoce causa exógena) Es de base genética El curso es progresivo En algún momento de la enfermedad las fibras musculares degeneran y mueren.

Causas genéticas El hecho de que la enfermedad estudiada aquí sea mucho más agresiva que la distrofia muscular de Becker radica en la naturaleza de la mutación que la origina. Las mutaciones en el caso de DMD tienen como consecuencia la transcripción de un ARNm con marco de lectura alterado, lo que puede originar proteínas con una secuencia de aminoácidos diferente o la aparición de codones de stop prematuros, dando lugar a una proteína no funcional que es rápidamente degradada. Por lo tanto, los pacientes que sufren esta enfermedad carecen por completo de capacidad para generar la proteína distrofina.

Un análisis pormenorizado del gen de la distrofinahttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/256355061 muestra que los enfermos tienen mutaciones varias en uno o varios exones del gen. En concreto, entre un 60 y 70 por cien de casos muestran deleciones, un 10 por cien muestra duplicaciones y entre un 20 y un 30 por cien muestra pequeños errores de escritura del gen. Del conjunto de enfermos cuyo gen de la distrofina tiene deleciones, estas son candidatas a ser suprimidas mediante la técnica de ingeniería genética de salto de exon, lo que permitiría a los enfermos generar distrofina funcional aunque más corta que la proteína normal.

Síntomas Los síntomas pueden variar considerablemente según el paciente, por lo general aparecen de forma sutil a los pocos años de nacer. Fatiga, a veces una leve dificultad de aprendizaje que no empeora con el tiempo, debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, más tarde también se presenta con menor severidad en los brazos, el cuello y otras áreas del cuerpo; dificultad con habilidades motoras (correr, bailar, saltar), caídas frecuentes, dificultad al caminar progresiva. La capacidad de caminar se puede perder en edades muy variadas, generalmente en la preadolescencia. La persona afectada puede necesitar aparatos ortopédicos en las extremidades u otras partes del cuerpo y en su mayoría necesitan silla de ruedas.

Tratamiento

El tratamiento, hasta 2014, solo consistía en medidas de apoyo: fisioterapia, psicomotricidad, logopedia, terapia ocupacional y control de las complicaciones. Todas estas orientadas a mejorar la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes, evaluando cuales son las habilidades que posee y cuales son las que se pueden modificar. miniaturadeimagen|Colecta de fondos en el día mundial de la distrofia muscular.

Se están ensayando nuevos tratamientos que tratan de que la distrofia muscular se cure. Aunque en su gran mayoría se trata de tratamientos experimentales, los datos preliminares indican que en un futuro podría llegar ser posible la curación de esta enfermedad.

En 2014, la Agencia Europea del Medicamento concedió una autorización condicional al medicamento atalureno para el tratamiento de pacientes mayores de dos años afectos de distrofia muscular de Duchenne con una mutación sin sentido en el gen de la distrofina.European Medicines Agency. Información general sobre Translarna y sobre los motivos por los que se autoriza su uso en la UE.

Se encuentra en estudio la terapia génica para curar la distrofia muscular. Se ha conseguido llevar a cabo con éxito la terapia génica de la DMD en ratones, perros y gatos, y se está probando en humanos. Debido al gran tamaño del gen, es imposible introducir una copia correcta del gen entero mediante los vectores virales comúnmente usados en terapia génica. Por ello se trabaja en la introducción de oligonucleótidos antisentido que realicen un splicing alternativo para intentar corregir la copia endógena errada.

En 2016 la empresa biotecnológica Sarepta Therapeutics, que desarrolla nuevas drogas para el tratamiento de la DMD, envió a la FDA la solicitud de aprobación de etlephirsen, una droga diseñada para saltar el exón 51 del gen de la distrofina, que afecta al 13 por cien de los enfermos de DMD, y que entró en la tercera fase de desarrollo, la empresa investiga otras drogas para saltar otros exones del gen, también en 2015 se encontraban: en fase dos de desarrollo la droga para el salto de exón 53, en fase uno de desarrollo la droga de salto de exon 45, y las drogas de salto de los exones 50, 44, 52, 55, y 8 en fase preclínica.

La empresa BioMarin Pharmaceutical presentó también ante la FDA su fármaco de salto del exon 51, llamado drisapersen, para su aprobación en 2015, pero fue rechazada por falta de datos clínicos concluyentes sobre su efectividad. Se calcula que esta técnica de salto permitirá tratar al 80 por cien de los afectados al poder generar proteínas funcionales.

El fármaco de salto de exon 51, etlephirsen, fue evaluado para su aprobación por la FDA. El 19 de septiembre de 2016 la FDA autorizó la comercialización en Estados Unidos del fármaco etlephirsen, siendo el primer medicamento autorizado para el tratamiento de los enfermos con errores en el exón 51 del gen de la distrofina.

En junio de 2016, la FDA autorizó a la empresa biotecnológica Capricor Therapeutics el inicio del ensayo en humanos de células madre CAP-1002 para la regeneración de tejido cardíaco en enfermos de Duchenne.

Diagnóstico

Cuantificación de la CPK (creatina cinasa) En el laboratorio, una de las alteraciones más características es la elevación (desde el nacimiento) del nivel de creatina cinasa (CPK) sérica, que puede alcanzar cifras considerables (10 a 50 veces por encima de lo normal). Hay valores elevados de CPK entre los 14 y 22 meses de edad que luego tienden a disminuir, pero siempre se conservan por encima de los valores normales.

ADN

La isoforma específica del gen del músculo de la distrofina está compuesta por 79 exones y, por lo general, las pruebas y análisis de ADN pueden identificar el tipo específico de mutación del exón o exones afectados. Las pruebas de ADN confirman el diagnóstico en la mayoría de los casos.

Electromiografía (EMG) La electromiografía en la distrofia muscular de Duchenne refleja el típico patrón miopático. La actividad espontánea consiste en fibrilaciones y ondas positivas en los estadios más precoces. Las unidades motoras voluntarias muestran potenciales de unidad motora miopáticos de baja amplitud y corta duración. Al evaluar la contracción voluntaria se puede observar un patrón de reclutamiento precoz con mínimo esfuerzo. En músculos que muestran únicamente un grado de afectación muy leve, las anomalías pueden escapar a la exploración si no se realiza de forma meticulosa. En músculos con alto grado de afectación es posible observar ausencia de actividad eléctrica y consistencia aumentada a la inserción debido a la sustitución de las fibras musculares por tejido fibroso.

Biopsia muscular

Si el test de ADN diese negativo para encontrar la mutación, se puede realizar una pequeña biopsia del músculo. Se extrae una pequeña muestra de tejido muscular y se busca la presencia de distrofina que por su ausencia indica que la mutación existe.

Normalmente no se requiere el uso de este método, pero puede ser efectivo en ausencia de un historial típico, se encuentran generalmente hallazgos observados en otros tipos de distrofias musculares como: Necrosis segmentaria, evidenciada principalmente por la presencia de fagocitos, cambios histológicos variables en las miofibrillas, evidencia de sobrecontracción de las fibras musculares (la longitud del sarcómero es varias veces mayor que su tamaño fisiológico normal) y daño en la membrana (estos últimos observables por medio de microscopía electrónica). Regeneración después de los episodios de necrosis. El proceso de necrosis-regeneración vuelve y comienza, hasta que las células pierden su capacidad reproductiva. Las alteraciones observadas en la fibra muscular pueden presentarse desde edades tempranas, aun antes de que la enfermedad llegue a ser evidente clínicamente.

Inmunohistoquímica