La cumarina es un compuesto químico orgánico perteneciente a la familia de las benzopironas, cuyo nombre según la IUPAC es 2H-cromen-2-ona. En su estado normal (estándar) se caracteriza por una estructura cristalina e incolora. A este esqueleto se le pueden adicionar diferentes residuos formando la familia de las cumarinas. Las cumarinas se consideran un grupo de metabolitos secundarios de las plantas. Etimológicamente, «cumarina» deriva de la palabra francesa coumarou, utilizada para referirse al haba de Tonka. Se encuentra de forma natural en gran variedad de plantas, y en alta concentración en el Haba de Tonka (Dipteryx odorata), grama de olor (Anthoxanthum odoratum), asperula olorosa (Galium odoratum), gordolobo (Verbascum spp.), hierba de búfalo (Hierochloe odorata), canela de Cassia (Cinnamomum aromaticum), trébol de olor (Melilotus ssp.) y Panicum clandestinum.
thumb|Haba de Tonka. thumb|Dicumarol
Aunque la cumarina en sí no tiene propiedades anticoagulantes, esta se transforma por acción de gran variedad de hongos en el anticoagulante natural dicumarol. Esto ocurre como resultado de la producción de la 4-hidroxicumarina, además (en presencia de formaldehído de origen natural) da lugar al dicumarol, un producto de fermentación y micotoxinas. Esta sustancia fue responsable de la enfermedad hemorrágica conocida históricamente como "enfermedad del trébol dulce" del ganado que se alimenta de este forraje.Bye, A., King, H. K., 1970. The biosynthesis of 4-hydroxycoumarin and dicoumarol by Aspergillus fumigatus Fresenius. Biochemical Journal 117, 237-245. A raíz del estudio de esta enfermedad se han podido sintetizar gran variedad de agentes anticoagulantes, similares al dicumarol, como por ejemplo la warfarina.
La cumarina tiene valor clínico en sí misma, como modificador de edemas. Se sabe que las benzopironas cumarínicas, como la 5,6 benzopirona, benzopirona 1,2, diosmina, estimulan los macrófagos para degradar el albumen extracelular, lo que permite una reabsorción más rápida de los líquidos edematosos. Casley-Smith,J.R., Morgan R.G., and Piller, N.B., 1993. Treatment of Lymphedema of the Arms and Legs with 5,6-Benzo-[alpha]-pyrone. The New England Journal of Medicine. Volume 329:1158–1163. Number 16.Australasyan Lymphology Association. Review of benzypyrone drugs and edema
Síntesis y metabolismo La cumarina se puede preparar en el laboratorio mediante la Reacción de Perkin entre salicilaldehído y anhídrido acético. La Condensación de PechmannH. v. Pechmann (1884). «Neue Bildungsweise der Cumarine. Synthese des Daphnetins». Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft 17 (1): pp. 929–936. es otra de las formas de sintetizar la cumarina y sus derivados.
La biosíntesis de la cumarina en plantas se hace a través de la hidroxilación, la glucólisis y la ciclación del ácido cinámico. Metabolismo en humanos: La enzima codificada por el gen UGT1A8 cuenta con actividad glucuronidasa y posee muchos substratos incluyendo a las cumarinas. Ritter, J.K., Chen, F., Sheen, Y.Y., Tran, H.M., Kimura, S., Yeatman, M.T., Owens, I.S. 1992. A novel complex locus UGT1 encodes human bilirubin, phenol, and other UDP-glucuronosyltransferase isozymes with identical carboxyl termini. J Biol Chem. Volumen 267. 5. páginas 3257–61
Funciones biológicas En plantas se encuentran en los tegumentos de las semillas, frutos, flores, raíces, hojas y tallos, aunque la mayor concentración se halla en general en frutos y flores. La cumarina funciona como defensor para la planta, ya que posee propiedades supresoras del apetito, lo que explicaría su extensión generalizada, especialmente en pastos y tréboles. Esto provoca la disminución del impacto del pastoreo sobre el forraje. Además, tiene propiedades antimicrobianas, captadoras de radiación UV e inhibidoras de la germinación. A pesar del agradable olor dulce de este compuesto y de ser responsable de nombres de plantas como el trébol dulce o la grama dulce, a las plantas no se las ha denominado así por su sabor. La cumarina tiene un sabor amargo y los animales la evitan siempre que pueden, pues produce hemorragias internas.Link, K.P. 1959. The discovery of dicumarol and its sequels. Circulation. Volumen 19. 1. páginas 97–107
Derivados thumb|left|psoraleno. La cumarina y sus derivados son considerados fenilpropanoides. Algunos de estos derivados naturales incluyen a la umbeliferona (7-hidroxicumarina), la esculetina (6,7dihidroxicumarina), el herniarin (7-methoxicumarina), los psoralenos y la imperatorina.
Usos médicos Las cumarinas han mostrado que ejercen muchas actividades biológicas, aunque están aprobadas solo para algunos usos médicos como productos farmacéuticos. La actividad registrada de la cumarina y de sus derivados es, entre otras, antitumoral, antiarrítmicos, antiinflamatorios, antisépticos, analgésicos (alivio del dolor) y contra la hipertensión, la osteoporosis y el VIH. También se usan en tratamientos contra el asma,Liu, H., 2011. Extraction and Isolation of compounds from Herbal medicines. Traditional Herbal Medicine Research Methods. Editado por Willow JH Liu, John Wiley and Sons, Inc y se han empleado contra el linfedema.Farinola, N., Piller, N. 2005. Pharmacogenomics: Its Role in Re-establishing Coumarin as Treatment for Lymphedema. Lymphatic Research and Biology. Volumen 3. 2. páginas 81–86
Toxicidad y uso en alimentos, bebidas, cosméticos y tabaco La cumarina es moderadamente tóxica para el hígado y los riñones, con una Dosis Letal Media LD50 de 275 mg/kg, que es baja comparada con la de otros compuestos similares. Aunque solo es peligrosa en algunos casos para los humanos, la cumarina es hepatotóxica para ratas (menormente en ratones). Los roedores la metabolizan a 3,4-cumarina epóxido, un compuesto tóxico inestable que, debido a un metabolismo posterior, podría explicar la posibilidad de causar cáncer de hígado en ratas y tumores de pulmón en ratonesVassallo J.D., Hicks, S.M., Daston, G.P., Lehman-McKeeman, L.D. 2004. Metabolic detoxification determines species differences in coumarin-induced hepatotoxicity. Toxicol Sci. Volumen 80. 2. páginas 249-257 .Born, S.L., Api, A.M., Ford, R.A., Lefever, F.R., Hawkins, D.R. 2003. Comparative metabolism and kinetics of coumarin in mice and rats. Food Chem Toxicol. Volumen 41. 2. páginas 247-258 Los humanos la metabolizan a 7-hidroxicumarina, un compuesto menos tóxico. El Instituto de Evaluación de Riesgos de Alemania ha establecido una “ingesta diaria tolerable” (TDI) de 0.1 mg de cumarina por kg de peso del individuo. Además, se advierte que si este valor se sobrepasa puntualmente, no presenta un peligro para la salud. Federal Institute for Risk Assessment. 2006. Frequently Asked Questions about coumarin in cinnamon and other foods. Por ejemplo, una persona de 60 kg de peso podría tomar alrededor de 6.0 mg de cumarina. La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional de EE. UU. considera que la cumarina no se deba clasificar como cancerígena para humanos.Occupational Safety & Health Administration. 1998. NIOSH Registry of Toxic Effects of Chemical Substances.
Las agencias europeas de la salud advierten del peligro de tomar grandes cantidades de corteza de canela de Cassia, ya que esta variedad contiene altas concentraciones de la sustancia.Harris, E. 2006. German Christmas Cookies Pose Health Danger. NPR. Según el Instituto de Evaluación de Riesgos de Alemania 1 kg de Cassia contiene de 2.1 a 4.4 g de cumarina.BfR Health Assessment. 2006. High daily intakes of cinnamon: Health risk cannot be ruled out. Número 044/06. Si la densidad de la canela de Cassia en polvo es 0.56g/cm, unkilo contendrá 362.39cucharaditas (que resulta de la operación: 1000gramos divididos por 0.56g/cm multiplicado por 0,20288cucharadas que caben en un centímetrocúbico), las cucharaditas contendrán de 5.8 a 12.1mg de cumarina, lo que sobrepasa la TDI para individuos de pequeño tamaño. BfR Health Assessment. 2006. High daily intakes of cinnamon: Health risk cannot be ruled out. Número 044/06 Sin embargo, el Instituto de Evaluación de Riesgos de Alemania solo advierte del peligro de esta sustancia en grandes ingestas diarias de canela. La canela común (Cinnamomun verum) contiene muy poca cantidad de cumarina. Por otro lado, la planta de manzanilla, usada normalmente en infusiones, también la contiene.
La cumarina se encuentra a menudo en sustitutos artificiales de la vainilla a pesar de haber sido prohibida como aditivo alimenticio en numerosos países a partir de la mitad del sigo XX. En los Estados Unidos fue prohibida en 1954 en gran parte debido a su hepatoxicidad en roedores.Marles, R.J., Compadre, C.M., Farnsworth, N.R. 1986. Coumarin in vanilla extracts: Its detection and significance. Volumem 41, Número 1. páginas 41-47 La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional considera a este compuesto un cancerígeno específico del pulmón, y no en general.Occupational Safety & Health Administration. 1998. NIOSH Registry of Toxic Effects of Chemical Substances. La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos clasifica a la cumarina como "sustancia generalmente prohibida en el uso directo en alimentación humana", de acuerdo con 21 CFR 189.130, CFR 189.130,Office of the Federal Register National Archives and Records Administration. 2006. Food and Drugs. pero algunos aditivos naturales que contiene la cumarin, como la apérula (Galium odoratum), solo se permite su uso en bebidas alcohólicas(21 CFR 172.510).Office of the Federal Register National Archives and Records Administration. 2006. Food and Drugs. En Europa estas bebidas son muy populares, por ejemplo, Maiwein (vino blanco con aspérula) y Żubrówka (vodka aromatizado con hierbas). Sin embargo, se dice que el contenido de cumarina en estas bebidas solo produce dolor de cabeza.
El uso de la cumarina en perfumería se ha restringido debido a que algunas personas han demostrado ser sensibles a ella.International Fragance Association. 2009. Coumarin. No obstante, la evidencia de que la cumarina puede causar reacciones alérgicas está en duda.Cropwatch. 2008. Cropwatch Claims Victory Regarding “26 Allergens” Legislation.
La cumarina se sigue usando legalmente como aditivo en la industria del tabaco, sobre todo para la producción del tabaco de pipa dulce. Esta aplicación llevó al exejecutivo de Brown & Williamson,Wallace, M. 1996. Jeffrey Wigand on 60 Minutes. Jeffrey Wigand. Jeffrey Wigand a contactar con el programa de investigación “60 Minutes” de la CBS’ en 1995, alegando que existía una variedad de veneno para ratas en el tabaco. Sostuvo que desde el punto de vista químico, la cumarina es un "precursor inmediato" del raticida “Coumadin”. El Dr. Wigand indicó más adelante que la cumarina en sí es peligrosa, y señaló que la FDA prohibió su adición a los alimentos destinados a humanos en 1954. Borio, G. 2005. Dr. Wigand and The Solicitous Solicitor. Blogging U.S. vs. Philip Morris, Inc. Mateniendo sus declaraciones, volvió a clasificar la cumarina como un carcinógeno pulmonar. En Alemania, la cumarina está prohibida como aditivo para el tabaco.
Uso como rodenticida thumb|warfarina (RS)-4-hidroxi-3- (1-fenil-3-oxo-butil)-cumarina. Muchos de los componentes ya citados (particularmente las 4-hidroxicumarinas o comúnmente llamadas cumarinas) son usados como anticoagulantes y/o como rodenticidas, que actúan mediante un mecanismo anticoagulante que bloquea la regeneración y reciclado de la vitamina K. La razón de que estos compuestos se usen como rodenticidas se basa en que están diseñados para tener altas potencias y tiempos largos de residencias en el cuerpo.
A veces se denominan incorrectamente a estos químicos como “Coumadin” que es uno de los nombres comerciales de la warfarina.