La hemocromatosis hereditaria HFE o hemocromatosis hereditaria (del griego αἷμα, haima: sangre y χρώμα, chróma: color) es una enfermedad hereditaria que afecta al metabolismo humano del hierro, provocando un acúmulo excesivo e incorrecto de este metal en los órganos y sistemas del organismo. No se debe confundir con la hemosiderosis, afección caracterizada por el exceso de hemosiderina en los tejidos, que no llega a producir daño orgánico. Cuando el depósito de hierro es tal que ocasiona perjuicio a los órganos en los que se acumula (especialmente el hígado, páncreas, articulaciones, corazón), se habla de hemocromatosis.
En concentraciones fisiológicas, el hierro es un elemento vital para el organismo gracias a su capacidad de recibir y ceder electrones. Sin embargo, cuando se encuentra en grandes cantidades pierde esta función y genera radicales libres, causantes del daño orgánico presente en la enfermedad.
Para determinar su penetrancia tenemos dos opciones dependiendo de lo que definimos como fenotipo: penetrancia bioquímica, en el que la enfermedad se puede detectar con una proporción cercana al 100%, y penetrancia del propio trastorno, la cual se considera indeterminada y no puede predecirse con ninguna prueba.
Historia La enfermedad fue descubierta por Armand Trousseau en 1865, quien describió un síndrome clínico representado por diabetes, hiperpigmentación cutánea y cirrosis hepática. A esta asociación, en 1871, Trousseau la llamó diabetes bronceada.
Fue en 1889 cuando se acuñó el nombre de hemocromatosis para designar el síndrome clínico de Trousseau. Fue von Recklinghausen quien le dio dicha nominación tras descubrir que el hierro era el metal acumulado en los tejidos. También fue quien comenzó a sospechar de su carácter hereditario.
En 1935, Joseph H. Sheldon afianzó los estudios de Recklinghausen y confirmó que se trataba de una enfermedad genética que alteraba el Metabolismo humano del hierro.
Sin embargo, no fue hasta 1975 cuando Simon y colaboradores lograron demostrar la patogenia genética de la enfermedad mediante el descubrimiento del alelo HLA-A3 del complejo mayor de histocompatibilidad en el cromosoma 6.
Uno de los hitos más importantes en la investigación de la hemocromatosis llegó en 1996 cuando John N. Feder y colaboradores identificaron el gen HFE y las dos principales mutaciones asociadas a él en la enfermedad (C282Y y H63D).
En el año 2000 se descubrió que un grupo de pacientes no presentaba las mutaciones descritas en 1996 ni ninguna otra asociada al gen HFE. El resto de genes implicados se identificaron en los 4 años siguientes. A partir del año 2004, debido a las nuevas investigaciones, se restableció la clasificación de las hemocromatosis.
thumb|150px|Armand Trousseau, descubrió la hemocromatosis.
Epidemiología La hemocromatosis hereditaria es la enfermedad genética más frecuente en Occidente, donde afecta a 1 de cada 200 personas. Todos los estudios han demostrado su mayor prevalencia en individuos de raza blanca, de origen caucásico y céltico. La migración de los pueblos celtas explicaría, quizá, la diseminación de la enfermedad por todo el mundo.
Además de las diferencias étnicas, el sexo también parece guardar relación con la enfermedad (sin ser una patología de herencia ligada al sexo). Los hombres la padecen con mayor frecuencia que las mujeres, en una proporción 3:1. Factores fisiológicos femeninos, como son la menstruación o el embarazo, impiden grandes acúmulos de hierro en el organismo, siendo esta una de las causas de dicha discordancia.
Etiología y clasificación Existen dos formas en que se puede presentar la enfermedad: Hemocromatosis hereditaria o primaria: se debe a una alteración genética. Hemocromatosis adquirida o secundaria: distintas etiologías (patologías hematológicas, especialmente) conducen a su génesis.
Hemocromatosis hereditaria o primaria thumb|225px|Ejemplo de herencia autosómica recesiva. Las causas de la enfermedad hereditaria son mutaciones en el gen HFE, localizado en el brazo corto del cromosoma 6. El HFE codifica una proteína (perteneciente a la familia de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad HLA-A) que participa en la regulación de la absorción del hierro y se expresa, en niveles altos, en órganos como el hígado y el intestino delgado. Se trata de mutaciones puntuales, donde dos pares de bases complementarias del ADN se intercambian: Mutación C282Y: la sustitución de guanina por adenina, da lugar al cambio del aminoácido tirosina por cisteína, ocasionando una alteración en la proteína codificada por el gen HFE. Del 85 al 100 % de los pacientes padecen esta mutación. Mutación H63D: la citosina es sustituida por una guanina, dando lugar al intercambio de histidina por ácido aspártico (con su consecuente repercusión en la proteína final). Es mucho menos frecuente. La herencia de la enfermedad es autosómica recesiva, lo que significa que para padecer este tipo de hemocromatosis es necesario que se herede el gen mutado de ambos progenitores, es decir, el paciente será homocigoto para la mutación, presentando el genotipo: C282Y/C282Y. Si sólo presenta una copia, se dice que ese sujeto es portador de la enfermedad (la puede transmitir a la descendencia, pero él no la sufre). Sin embargo, que un paciente sea homocigoto para esta enfermedad, no significa que vaya a padecer la enfermedad, sino que tienen un mayor riesgo de acumular niveles letales de hierro en el hígado (normalmente a partir de los 40 años), dado que su penetrancia; no es del 100 % (aunque no existe ninguna prueba diagnóstica que permita conocer si los pacientes desarrollarán o no la enfermedad, en un estudio científico se afirma que la penetrancia de la enfermedad es del 2 %). Este es el caso de las mujeres, debido a las pérdidas de hierro mensuales que sufren por la menstruación. No obstante, pacientes con esta mutación en homocigosis siempre presentarán un exceso en los niveles de hierro a partir de los 40 años, aunque en la mayoría de los casos no alcanzan niveles letales (y, por lo tanto, no padecen la enfermedad); se dice entonces que la penetrancia bioquímica del exceso de hierro es del 100 %. Existen también otros factores que pueden modificar la expresión de la enfermedad: el aporte de hierro en la dieta, el consumo de alcohol, ciertas infecciones víricas y anemias crónicas.
Hay que tener en cuenta que esta homocigosis, como condicionante de la enfermedad, no se cumple con la mutación H63D: el genotipo H63D/H63D no causa hemocromatosis; es necesario que coexistan ambas (C282Y/H63D) para que se desarrolle el problema. A esta variante se la llama heterocigoto compuesto.
El paciente con mutación experimenta un aumento gradual de la saturación de la transferrina y modificaciones en los niveles de la ferritina plasmática.
Las mutaciones en el gen HFE protagonizan la mayor parte de las hemocromatosis, pero existen otras formas de enfermedad en las que están implicados otros genes. En la siguiente tabla, se recogen los cuatro tipos de hemocromatosis primaria: TipoOMIMGen mutadoDescripción Hemocromatosis tipo 1 o hemocromatosis hereditaria (HH) 235200 HFE: gen que codifica para la proteína que lleva su nombre, reguladora de la absorción de hierro Aumentan los niveles de hierro libre y su posterior absorción intestinal Hemocromatosis tipo 2A o hemocromatosis juvenil 602390 HJV: codifica para la hemojuvelina, proteína moduladora de la hepcidina Depósito de hierro en los tejidos antes de los 30 años en ambos sexos Hemocromatosis tipo 2B o hemocromatosis juvenil 606464 HAMP: gen que codifica para la proteína hepcidina El déficit de HAMP provoca sobrecarga de hierro Hemocromatosis tipo 3 604720 TfR2: codifica para el receptor 2 de la transferrina Clínica indistinguible de la hemocromatosis tipo 1 Hemocromatosis tipo 4 604653 SLC40A1: gen que codifica para la ferroportina Herencia autosómica dominante. Clínica similar a hemocromatosis tipo 1 Hemocromatosis tipo 3 El receptor de la transferrina 2 (TfR2) es una glicoproteína transmembrana cuya porción extracelular se une a la transferrina que transporta el hierro. Esta es la principal vía de entrada de hierro en las células y se localiza, sobre todo, en el hígado y en las células de las criptas del duodeno. La clínica de estos pacientes es muy similar a la manifestada en la hemocromatosis tipo 1, pero suele aparecer en edades más jóvenes.
Hemocromatosis adquirida o secundaria La causa de la enfermedad secundaria es el aumento de los depósitos de hierro del organismo a consecuencia de diferentes hechos: Múltiples transfusiones sanguíneas: las anemias crónicas (ferropénicas o talasemias), iatrogénicas y una eritropoyesis ineficaz requieren, en algunas ocasiones, de aporte sanguíneo y, con ello, grandes cantidades de hierro para su restitución. Anemia hemolítica: la destrucción de los eritrocitos conlleva la liberación del hierro de su interior. Al encontrarse este fuera del glóbulo rojo, tiene mayor tendencia a acumularse en los tejidos. Enfermedades hepáticas: como son la hepatitis C y la hepatopatía alcohólica. Alcoholismo crónico: afecta en gran medida al hígado. Bebidas como el vino, con un alto contenido de hierro, favorecen el aumento de la transferrina. Déficit congénito de transferrina: la ausencia (o déficit) de la proteína transportadora de hierro, favorece la acumulación del metal en los órganos y cursa con una anemia hipocrómica microcítica que mejora con la transfusión de transferrina. Aceruloplasminemia: una mutación en el gen de la ceruloplasmina hace que el hierro se deposite en el hígado, en el sistema nervioso central y en los ojos, originándose síntomas neurológicos extrapiramidales, cerebelosos y oculares. Ingesta excesiva de hierro: el consumo elevado de alimentos con mucho hierro saturan el proceso de absorción intestinal. Porfiria cutánea tarda: se ha demostrado que pacientes porfirínicos son portadores de la mutación de la hemocromatosis. Suelen tener un acúmulo de hierro en el hígado. Complicación en la derivación porto-cava: tratamiento quirúrgico en la hipertensión portal en que se anastomosan las venas porta y cava inferior. Sobrecarga de hierro africana (también llamada siderosis de los bantúes): debe el nombre a su distribución geográfica en África subsahariana. Hay dos teorías que intentan explicar su etiología; por una parte, el exceso de hierro ingerido mediante la toma de una bebida de maíz que se fermenta en recipientes hechos de este metal y, por otra parte, un gen no relacionado con el sistema HLA. En esta enfermedad los depósitos de hierro se dan en el sistema fagocítico mononuclear y en las células parenquimatosas. Hemocromatosis neonatal: su característica principal es una insuficiencia hepática grave que comienza cuando el feto está dentro del útero, donde el acúmulo de hierro es en las células del parénquima y escasamente en el sistema fagocítico mononuclear. La causa puede ser una cierta exposición ambiental intraútero o una herencia mitoconcrial, dado que hay riesgo de que se repita en embarazos posteriores. Trastorno por atracón (TA): estudios recientes en esta enfermedad han identificado disfunciones en las vías del metabolismo del hierro que resultan en un exceso de hierro en los pacientes. Estudios de asociación del genoma completo (GWAS) sugieren que podría estar relacionado con polimorfismos en el gen HFE, implicado en la hemocromatosis hereditaria.
Radicales libres