El esomeprazol es un inhibidor de la bomba de protones (IBP), que actúa sobre las células de la mucosa gástrica, inhibiendo hasta un 80% la secreción de ácido clorhídrico (HCl) mediante la inhibición de la salida de protones en la bomba H+/K+- ATPasa.
Es prescrito en el tratamiento de reflujo gastroesofágico, úlcera péptica y duodenal, Síndrome de Zollinger-Ellison y es utilizado con otros medicamentos para la erradicación de helicobacter pylori.
Historia En 1973, Gansejl y Forte describieron la bomba de protones o H+K+trifosfatasa de adenosina (ATP asa), en la rana mugidora (Lithobates catesbeianus). Se demostró que esta bomba regula la secreción de ácido clorhídrico de la célula parietal y se buscó la síntesis que inhibieran esta bomba para disminuir la secreción de ácido.
En 1975 se inicia experimentalmente el desarrollo de los (IBP), los primeros modelos derivados del benzimidazol, cada uno de ellos con variantes en sus anillos, que los vuelven moléculas de diferentes características, aunque esencialmente, con el mismo mecanismo de acción. De forma independiente, la compañía farmacéutica japonesa Takeda®, diseñó la 2-piridiltioacetamida (AG-35) y Servier® en Francia, encontró una actividad antisecretora en derivados de tioamida (incluyendo AG-35) que codificó como CMN-131. Los investigadores eran independientes y, aparentemente, desconocidas entre ellos, concluyendo ambos que dichos compuestos tenían una alta toxicidad en animales.
En 1979 la compañía sueca Aktiebolaget Hassle®, con base de CMN-131, se dedicó a la búsqueda de compuestos con menor toxicidad, eliminando el grupo tioamida (compuesto que se estaba estudiando por el posible efecto antiviral) e incorporando un anillo benzimidazol, logrando así la síntesis de timoprazol (H 194/26), que tenía el mismo perfil antisecretor sin la toxicidad de sus predecesores; sin embargo, se le atribuyeron efectos adversos como el aumento de volumen tiroideo, por lo que no alcanzó la comercialización.
Posteriormente, evolucionó a picoprazol y finalmente, a partir de él, surgió el omeprazol, con mayor afinidad sobre la bomba de protones de la célula parietal y con menos efectos adversos. Los primeros reportes de eficacia del omeprazol fueron publicados en 1983, después de 2 años de pruebas en humanos. Sin embargo, debido a la asociación durante ese tiempo con carcinogénesis en ratas, se detuvieron las investigaciones, logrando demostrar la no causalidad neoplásica. En 1987 la compañía de AstraZeneca® desarrolla y patenta una formulación estable del omeprazol.
Durante un periodo, se detectó cierta variabilidad en la efectividad de los inhibidores de la bomba de protones (IBPs), se postuló que esto se debía a la presencia de diferentes perfiles metabólicos entre los individuos, clasificados como metabolizadores lentos o rápidos. En el año 2000, la compañía AstraZeneca® separó los isomeros ópticos del omeprazol y patentó el enantiómero (s), esomeprazol que era el más activo. El esomeprazol se comercializó inicialmente con el nombre de Nexium®. Descripción miniaturadeimagen|422x422px|Figura 1. Estructura bioquímica del medicamento|centroEl esomeprazol es el enantiómero más activo del omeprazol, la síntesis inicia con la reacción de 5-metiltiobenzimidazol y una molécula de sulfóxido, formando el intermediario (S)-omeprazol, este se somete a una etapa de resolución enantiómero, la cual separa el (S)-enantiómero del (R)-omeprazol (ver figura 1). No hay una ventaja terapéutica entre el uso de esomeprazol y omeprazol porque la potencia del esomeprazol se puede corregir aumentando la dosis de omeprazol.
Debido a que es un enantiómero del omeprazol, las propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas son muy similares y no hay diferencias terapéuticas importantes.
Farmacocinética
Vías de administración La administración del esomeprazol se realiza por medio de la vía oral y la vía intravenosa.
Absorción La absorción de esomeprazol es rápida, con una concentración plasmática máxima de 1 a 2 horas después del consumo del medicamento. La biodisponibilidad absoluta es de 64% después de una sola dosis de 40 mg y al duplicar la dosis la biodisponibilidad se incrementa a 89%. Para 20 mg los valores correspondientes son 50 y 68%, respectivamente.
Distribución El esomeprazol se une en un 97% a las proteínas plasmáticas. Esta unión a proteínas es constante en un rango de concentración de 2 a 20 µmol/l. El esomeprazol tiene un pKa= 4.7, es un ácido débil. Metabolismo y metabolitos miniaturadeimagen|252x252px|Figura 2. Activación e Inactivación del esomeprazol El esomeprazol se metaboliza por completo a través del sistema citocromo P450. La mayor parte depende de la isoforma CYP2C19, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil del esomeprazol. La parte restante depende de otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación de esomeprazol sulfona, el metabolito principal en plasma (ver figura 2).
Excreción Menos del 1% del fármaco original se excreta en la orina. Cerca del 80% de una dosis oral de esomeprazol se excreta como metabolitos inactivos en la orina y el resto como metabolitos inactivos en las heces. El esomeprazol presenta una vida media de eliminación 1 a 1.5 h tras la administración de dosis diarias. Farmacodinámica Mecanismo de acción miniaturadeimagen|295x295px|Figura 3. Mecanismo de acción del esomeprazol en la célula parietal gástrica con sus receptores y ligandos
Mecanismo de funcionamiento de la bomba En las células parietales, las vías dependientes del cAMP y el Ca2+ activan la H+, K+ -ATP-asa (la bomba de protones), que intercambia H+ y K+ a través de la membrana de la célula parietal. El intercambio inicia con el ion cloruro que es activamente transportado del citosol hacia el lumen del canalículo y los iones de sodio son transportados fuera de los canalículos hacia el citoplasma, creando un potencial negativo que conduce a la difusión de los iones potasio positivamente cargados y un número menor de iones sodio del citoplasma al canalículo. De esta forma el KCl y NaCl entran al canalículo. El agua se disocia en iones de hidrógeno e hidroxil en el citoplasma parietal, los iones hidrógeno son secretados hacia el canalículo en intercambio por iones potasio mediante la H-K-ATPasa. Los iones de sodio son reabsorbidos por otra bomba, de manera que la mayoría del sodio y potasio difundidos hacia el canalículo son reabsorbidos dentro del citoplasma. El HCl es entonces secretado por el extremo abierto del canalículo hacia el lumen glandular. El agua pasa hacia el canalículo mediante ósmosis debido a los iones ya excretados hacia el canalículo. Así, la secreción final contiene agua, HCl (150-160mEq/L), KCl (15mEq/L) y una pequeña concentración de NaCl. Por último, el dióxido de carbono, formado durante el metabolismo celular o proveniente de la sangre, se combina bajo la influencia de la anhidrasa carbónica con los iones hidroxil para formar iones bicarbonato, los cuales se difundirán hacia el líquido extracelular en intercambio por iones cloruro. Esta bomba genera un pH intracelular ~ 7.3 y un pH intracanalicular ~ 0.8.
Ingreso del esomeprazol a la célula
El esomeprazol es un ácido débil, muy liposoluble, que tras absorberse en el intestino delgado, atraviesa con facilidad las membranas celulares y alcanza la célula parietal gástrica (pH = 7,4), desde aquí, difunde a los espacios canaliculares, donde el pH ácido (2,0-3,0) favorece la protonación del esomeprazol y lo convierte en un derivado sulfonamido muy hidrofílico, que ya no es capaz de atravesar la membrana de la célula parietal y que, por tanto, se acumula en la luz del canalículo parietal.
Inhibición de la bomba
La forma activa se une de manera covalente a los grupos sulfhidrilo de las cisteínas en la H+/K+ATPasa, causando la inhibición irreversible de la bomba. De esta manera se restringe el ingreso de K+ desde el espacio extracelular hasta la luz canalículo en intercambio con el H+ que pasa desde el citoplasma parietal (ver figura 3). El cloro, que inicialmente fue transportado desde el citosol hacia el lumen del canalículo, no se une al H + para formar el HCL, y no habrá secreción por el extremo abierto del canalículo hacia la luz glandular.
Al actuar específicamente en la bomba de protones, el esomeprazol bloquea el paso final en la producción de ácido, reduciendo así la acidez gástrica. Este efecto está relacionado con la dosis hasta una dosis diaria de 20 a 40 mg y conduce a la inhibición de la secreción de ácido gástrico.
Respuesta fisiológica
Una vez inhibida la ATPasa-H+/Na+ de la célula parietal, la recuperación de la actividad enzimática implica la síntesis de nuevas moléculas de la enzima por la célula parietal. Este proceso requiere más de 18 horas, lo que explicaría por qué esomeprazol, mantiene el pH gástrico por encima de 4 más tiempo a lo largo del día que otros fármacos utilizados en el control de la secreción gástrica ácida (p. ej. antihistamínicos H2, anticolinérgicos). De hecho, los efectos del esomeprazol pueden llegar a durar hasta 4 días tras la administración de una dosis única.
El control del ácido alcanzado con esomeprazol es mayor, rápido y más mantenido en comparación con el conseguido con omeprazol. Pero, con el omeprazol se puede alcanzar la misma efectividad si se administra a dosis dobles, es decir en relación 1 a 2 respectivamente.
El empleo del esomeprazol incrementa el pH gástrico y la secreción de gastrina proporcional a la reducción de la acidez. Además, también retarda el vaciamiento gástrico, incrementa la translocación bacteriana, disminuye la viscosidad del moco gástrico, lo que lleva a un aumento de la carga bacteriana, así como cambio en la flora bacteriana, gastrointestinal y respiratoria, y el riesgo de infecciones respiratorias e intestinales y de colitis por Clostridium. Efectos Farmacológicos Los IBPs son ácidos débiles y son permeables a la membrana plasmática en su forma no ionizada (no protonada) e impermeable en la forma ionizada (protonada). Tienden a acumularse en medios ácidos con un pH<4. En la sangre (pH:7.4), el esomeprazol estará en su forma no ionizada, esto facilita su distribución en el organismo. Por el contrario, cuando ingresa al canalículo secretora de la célula parietal, la cual tiene un pH <1, el 99.9% se ioniza, en este estado se tornan impermeables a la membrana celular, por lo tanto, no pueden salir y quedan atrapados en dicho lugar.
Interacciones Las interacciones del esomeprazol tienen alta similitud con las del omeprazol. +Fármacos que interaccionan con esomeprazolFármaco Resultados de la interacciónClopidogrelFarmacocinética: el esomeprazol disminuye el efecto de este fármaco al bloquear su interacción con la enzima CYP2C19, importante para activarse y tener su efecto terapéutico.Ketoconazol, Ampicilina Alendronato, DigoxinaFarmacocinética: causa una disminución de la absorción de estos fármacos con pH sensible al aumentar el pH intragástrico.Metotrexato, CitalopramFenitoína, WarfarinaFarmacocinética: incrementa las concentraciones en sangre de estos fármacos, causando un aumento del riesgo de tener mayores efectos adversos y toxicidad.
Interacción entre Esomeprazol y Clopidogrel El clopidogrel es una tienopiridina, es usado como antiagregante plaquetario en la prevención de eventos coronarios agudos. Se reportó una interacción farmacológica importante entre los IBPs y clopidogrel, cuyo resultado sería la disminución del efecto protector contra los eventos coronarios.
En un metaanálisis publicado en 2010, se examinaron 25 estudios, los cuales revelaron que el uso de inhibidores de la bomba de protones (IBPs), incluyendo el esomeprazol, en combinación con clopidogrel, resultó en un aumento del 29% y 31% en el riesgo de eventos cardiovasculares e infarto de miocardio, respectivamente. Uso Clínico
Úlcera péptica