thumb|300px|Representación del ADN mitocondrial mostrando los loci afectados en algunas enfermedades humanas. El genoma mitocondrial o ADN mitocondrial (ADNmt/ADNm) es el material genético presente en las mitocondrias, los orgánulos que realizan la respiración celular. El ADN mitocondrial se reproduce por sí mismo semi-autónomamente cuando la célula eucariota se divide. miniaturadeimagen|El ADN mitocondrial es el pequeño cromosoma circular que se encuentra en el interior de las mitocondrias. Estos orgánulos, presentes en todas las células eucariotas, son el motor de la célula. Las mitocondrias, y por tanto el ADN mitocondrial, se transmiten exclusivamente de madre a hijo a través del óvulo. El ADN mitocondrial fue descubierto en 1963, por Margit M. K. Nass y Sylvan Nass utilizando microscopía electrónica y un marcador sensitivo al ADN mitocondrial.Nass, M.M. & Nass, S. (1963 at the Wenner-Gren Institute for Experimental Biology, Universidad de Estocolmo, Estocolmo, Suecia): Intramitochondrial Fibers with DNA characteristics (PDF). In: J. Cell. Biol. Bd. 19, S. 593–629. PMID 14086138 Evolutivamente, el ADN mitocondrial probablemente desciende de genomas circulares que fueron englobados por un antiguo ancestro de las células eucarióticas.
Características Este ADN, al igual que los ADN bacterianos, es una molécula bicatenaria, circular, cerrada, sin extremos (cromosoma mitocondrial). En los seres humanos tiene un tamaño de 16.569 pares de bases, conteniendo un pequeño número de genes, distribuidos entre la cadena H (de heavy, pesada en inglés) y la cadena L (de light, ligera), debido a su diferente densidad cuando son centrifugadas en gradiente de CsCl.
El número de genes en el ADN mitocondrial es de 37, (Recomendado) frente a los 20.000 - 25.000 genes del ADN cromosómico nuclear humano. Codifica dos ARN ribosómicos, 22 ARN de transferencia y 13 proteínas que participan en la fosforilación oxidativa. El cromosoma mitocondrial se organiza en «nucleoides», de tamaño variable y de unos 0,068 nanómetros de tamaño en humanos,doi:10.1038/nrg1708 y formados por entre 5-7 cromosomas y algunas proteínas, como el factor de transcripción mitocondrial A, la proteína de unión a ADN mitocondrial de cadena sencilla y la helicasa Twinkle. Su número por mitocondria es muy variable, pero su distribución se realiza a intervalos fijos, y muchos de ellos parecen localizarse en los «tubos mitocondriales». Parece ser que los nucleoides mitocondriales podrían tener un comportamiento «en capas», llevando a cabo la replicación en su centro, mientras que en la periferia sitúan la traducción de las proteínas necesarias para la cadena respiratoria. El número de tales nucleoides sería de varios cientos (400-800) en células de cultivo,PMID 20577028 y mucho menores en otras especies en que su tamaño es mayor.
El ADN mitocondrial está en replicación constante, independientemente del ciclo y del tipo celular. Se piensa que tiene lugar de forma asíncrona, es decir, que tiene lugar en las dos cadenas en tiempos diferentes y con dos orígenes distintos hacia direcciones contrarias. El comienzo tendría lugar en el origen de la cadena pesada, situado en el bucle D, y replicaría ésta tomando como molde la cadena ligera. Cuando se alcanza el segundo origen, situado a dos tercios de distancia del primero, comienza la segunda ronda de replicación en sentido opuesto. Se ha propuesto un nuevo sistema de replicación que coexistiría con el primero. Sería bidireccional y comportaría una coordinación entre hebras directas y retrasadas. En la replicación en mamíferos estarían involucradas la polimerasa γ y la helicasa twinkle.
El ADN mitocondrial está sometido a un importante estrés por su proximidad con los centros de producción de radicales libres de oxígeno, de forma que disponen de una variada y compleja maquinaria de reparación, lo cual incluye diversas formas de recombinación, tanto homóloga como inhomólogaPMID 20544882
Origen filogenético El genoma mitocondrial de los eucariotas se originó probablemente tras la endocitosis de una eubacteria aeróbica y la subsecuente transferencia sucesiva de muchos genes hacia el genoma nuclear.
Esta hipótesis surgió debido a que la organización del genoma mitocondrial es radicalmente diferente del genoma nuclear. Los genomas mitocondriales presentan varias características de los genomas procariotas como: Pequeño en tamaño. Ausencia de intrones. Porcentaje muy elevado de ADN codificante. Ribosomas de 70S. Falta generalizada de secuencias repetidas y genes de ARNr comparativamente pequeños, parecidos a los de procariotas.
La evolución del código genético mitocondrial es probablemente el resultado de una presión de selección reducida en respuesta a una capacidad codificante muy disminuida.
Estructura del genoma y diversidad En todos los organismos, hay seis tipos principales de genomas que se encuentran en los genomas mitocondriales, clasificados por su estructura (es decir, circular versus lineal), tamaño, presencia de intrones o estructuras similares a plásmidos, y si el material genético es una molécula singular o una colección de moléculas homogéneas o moléculas heterogéneas. En muchos organismos unicelulares (p. ej., el ciliado Tetrahymena y el alga verde Chlamydomonas reinhardtii), y en casos raros también, en organismos multicelulares (p. ej., en algunas especies de Cnidaria), el ADNmt se encuentra como ADN linealmente organizado. La mayoría de estos ADNmt lineales poseen telómeros independientes de la telomerasa (es decir, los extremos del ADN lineal) con diferentes modos de replicación, lo que los ha convertido en objetos de investigación interesantes, ya que muchos de estos organismos unicelulares con ADNmt lineal son patógenos conocidos.
Animales La mayoría de los animales, específicamente los animales bilaterales, tienen un genoma mitocondrial circular. Sin embargo, los clados Medusozoa y Calcarea tienen especies con cromosomas mitocondriales lineales. En términos de pares de bases, la anémona Isarachnanthus nocturnus tiene el genoma mitocondrial más grande de todos los animales con 80.923 pb. En febrero de 2020, se descubrió un parásito relacionado con las medusas, Henneguya salminicola, que carece de genoma mitocondrial pero conserva estructuras consideradas orgánulos relacionados con mitocondrias. Además, los genes del ADN nuclear involucrados en la respiración aeróbica y en la replicación y transcripción del ADN mitocondrial estaban ausentes o presentes solo como pseudogenes. Este es el primer organismo multicelular conocido por tener esta ausencia de respiración aeróbica y vive completamente libre de la dependencia del oxígeno.
Plantas y hongos Hay tres tipos diferentes de genomas mitocondriales que se encuentran en plantas y hongos. El primer tipo es un genoma circular que tiene intrones (tipo 2) y puede variar de 19 a 1000 kbp de longitud. El segundo tipo de genoma es un genoma circular (alrededor de 20 a 1000 kpb) que también tiene una estructura similar a un plásmido (1 kb) (tipo 3). El último tipo de genoma que se puede encontrar en plantas y hongos es un genoma lineal formado por moléculas de ADN homogéneas (tipo 5). Existe una gran variación en el contenido y tamaño de los genes de ADNmt entre los hongos y las plantas, aunque parece haber un subconjunto central de genes que están presentes en todos los eucariotas (excepto en los pocos que no tienen mitocondrias). En Fungi, sin embargo, no hay un solo gen compartido entre todos los mitogenomas. Algunas especies de plantas tienen genomas mitocondriales enormes, con ADNmt de Silene cónica que contiene hasta 11 300 000 pares de bases. Sorprendentemente, incluso esos enormes ADNmt contienen la misma cantidad y tipos de genes que las plantas relacionadas con ADNmt mucho más pequeños. El genoma de la mitocondria del pepino (Cucumis sativus) consta de tres cromosomas circulares (longitudes 1556, 84 y 45 kilobases), que son enteramente o en gran parte autónomos con respecto a su replicación.
Protistas Los protistas contienen los genomas mitocondriales más diversos, son cinco tipos diferentes que se encuentran en este reino. Los tipos 2, 3 y 5 mencionados en los genomas de plantas y hongos también existen en algunos protistas. Además existem dos tipos de genoma únicos. Uno de estos tipos únicos es una colección heterogénea de moléculas de ADN circulares (tipo 4), mientras que el otro es una colección heterogénea de moléculas lineales (tipo 6). Los tipos de genoma 4 y 6 varían cada uno de 1 a 200 kpb de tamaño. El genoma mitocondrial más pequeño secuenciado hasta la fecha es el ADNmt de 5967 pb del parásito Plasmodium falciparum. La transferencia de genes endosimbiótica, el proceso mediante el cual los genes que fueron codificados en el genoma mitocondrial se transfieren al genoma principal de la célula, probablemente explica por qué los organismos más complejos, como los humanos, tienen genomas mitocondriales más pequeños que los organismos más simples, como los protistas.
Replicación El ADN mitocondrial es replicado por el complejo ADN polimerasa gamma que está compuesto por una ADN polimerasa catalítica de 140 kDa codificada por el gen POLG y dos subunidades accesorias de 55 kDa codificadas por el gen POLG2. La maquinaria del replisoma está formada por ADN polimerasa, TWINKLE y proteínas SSB mitocondriales. TWINKLE es una helicasa que desenrolla tramos cortos de dsDNA en la dirección 5' a 3'. Todos estos polipéptidos están codificados en el genoma nuclear. Durante la embriogénesis, la replicación del mtDNA está estrictamente regulada a la baja desde el ovocito fertilizado hasta el embrión previo a la implantación. La reducción resultante en el número de copias por célula de mtDNA juega un papel en el cuello de botella mitocondrial, aprovechando la variabilidad de célula a célula para mejorar la herencia de mutaciones dañinas. Según Justin St. John y sus colegas, "en la etapa de blastocisto, el inicio de la replicación del mtDNA es específico de las células del trofectodermo. Por el contrario, las células de la masa celular interna restringen la replicación del mtDNA hasta que reciben las señales. para diferenciarse a tipos de células específicas".
Tasa de mutación del ADN mitocondrial El ADN mitocondrial codifica trece proteínas involucradas en la producción de energía celular y procesos de fosforilación oxidativa. Por lo tanto, el entorno que rodea la mitocondria y el ADN mitocondrial está expuesto al daño oxidativo producido por los radicales libres generados en ese metabolismo. Si a esto se le añade el hecho de que el material genético de las mitocondrias no está protegido por histonas como lo está el ADN nuclear, y que los mecanismos de reparación de daños el ADN son poco eficientes en las mitocondrias, obtenemos como resultado que la tasa de mutación aumenta hasta ser diez veces mayor que la del genoma nuclear.
Mutaciones y enfermedad
Susceptibilidad