El sistema endocannabinoide (SEC) es un sistema formado por un grupo de lípidos neuromoduladores y sus receptores cannabinoides endógenos localizados en los sistemas nerviosos central y periférico de los mamíferos. Conocido como el «propio sistema cannabinoide del cuerpo», el SEC está involucrado en una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el apetito, sensación al dolor, efecto placebo, humor y mediando los efectos psicoactivos del cannabis.
Los dos primeros receptores endocannabinoides han sido identificados: CB1, clonado por primera vez en 1990; y CB2, clonado en 1993. Los receptores CB1 se encuentran principalmente en el cerebro y el sistema nervioso, al igual que tejidos y órganos periféricos, y son el objetivo molecular principal del ligando endocannabinoide (molécula de unión), la anandamida, al igual que su fitocannabinoide mimético, THC. Otro endocannabinoide principal es 2-araquidonilglicerol (2-AG) que es activo en ambos receptores cannabinoides, junto con su propio fitoendocannabinoide mimético, CBD. 2-AG y CBD están involucrados en la regulación del apetito, en el sistema inmune y el control del dolor.
Información general básica El sistema endocannabinoide incluye:
Los lípidos basados en araquidonato endógenos, anandamida (N-araquidonoiletanolamida, AEA) y 2-araquidonilglicerol (2-AG); estos son conocidos como «endocannabinoides» y son ligandos fisiológicos para los receptores cannabinoides. Los endocannabinoides, son todos eicosanoides. Las enzimas que sintetizan y degradan a los endocannabinoides, como la ácido graso amida hidrolasa o monoglicerol lipasa. Los receptores cannabinoides CB1 y CB2, son dos receptores acoplados a proteínas que se localizan en los sistemas nerviosos central y periférico. El sistema endocannabinoide ha sido estudiado usando métodos genéticos y farmacológicos. Estos estudios han revelado que los cannabinoides actúan como neuromoduladores para una variedad de procesos, incluyendo el aprendizaje motor, el apetito, y la sensación de dolor, entre otros procesos cognitivos y físicos. La localización del receptor CB1 en el sistema endocannabinoide tiene un gran grado de empalme con el sistema orexinérgico, el cual media muchas de las mismas funciones, tanto físicas como cognitivas. Además, CB1 está colocalizado en neuronas de proyección de orexina en el hipotálamo lateral y en muchas estructuras fuera del sistema de orexina, donde los receptores CB1 y de orexina (OX1) se unen física y funcionalmente para formar el receptor heterodímero CB1–OX1.Figure 1: Schematic of brain CB1 expression and orexinergic neurons expressing OX1 or OX2Figure 2: Synaptic signaling mechanisms in cannabinoid and orexin systemsFigure 3: Schematic of brain pathways involved in food intake
Expresión de los receptores Los sitios de unión de los cannabinoides existen a través de los sistemas nerviosos periférico y central. Los dos receptores más importantes para los cannabinoides son el CB1 y CB2, que se expresan predominantemente en el cerebro y el sistema inmune respectivamente. La densidad de expresión varía dependiendo de la especie y se correlaciona con la eficacia que los cannabinoides tendrán en modular aspectos específicos del comportamiento relacionados al sitio de expresión. Por ejemplo, en roedores, la concentración más alta los sitios de unión de cannabinoides están en los ganglios basales y el cerebelo, regiones del cerebro involucradas en la iniciación y coordinación de movimiento. En humanos, los receptores de cannabinoides existen en una concentración más baja en estas regiones, lo que ayuda a explicar porque los cannabinoides tienen mayor eficacia en alterar los movimientos motrices de los roedores que los de los humanos.
Un análisis reciente de la unión de los cannabinoides a los receptores CB1 y CB2 en ratones knockout, encontró respuesta cannabinoide aun cuando estos receptores no estaban siendo expresados, indicando que una unión adicional debe estar presente en el cerebro. La unión ha sido demostrada por 2-araquidonilglicerol (2-AG) en el receptor TRPV1 sugiriendo que este receptor puede ser un candidato por la respuesta establecida.
Aparte de CB1 y CB2, se sabe que ciertos receptores huérfanos se unen a los endocannabinoides también, incluyendo GPR18, GPR55 (un regulador de una función neuroinmune), y GPR119. Se ha observado también que CB1 forma un receptor heterodimérico funcional humano en neuronas de orexina con OX1, el receptor de CB1–OX1, que media el comportamiento de la alimentación y ciertos procesos físicos como las respuestas supresoras inducidas por cannabinoides que se sabe suele ocurrir en la señalización en la médula ventrolateral rostral.
La síntesis, liberación y degradación de los endocannabinoides
Durante la neurotransmisión, la neurona pre-sináptica libera neurotransmisores hacia la hendidura sináptica, que une a receptores afines expresados en la neurona post-sináptica. Basado en la interacción entre el transmisor y el receptor, los neurotransmisores pueden activar una variedad de efectos en la célula post-sináptica, como excitación, inhibición o la iniciación de cascadas de segundos mensajeros. Dependiendo de la célula, los efectos pueden ocasionar en el sitio, la síntesis de cannabinoides endógenos anadamida o 2-AG por un proceso que no es enteramente claro, pero resulta del incremento de calcio intracelular. La expresión parece ser exclusiva, así que ambos tipos de endocannabinoides no son co-sintetizados. Esta exclusión está basada la activación de canales de síntesis específica; un estudio reciente encontró que en el núcleo del lecho de la estría terminal, la entrada de calcio a través de los canales de calcio sensibles al voltaje produce una corriente de tipo L que resulta en la producción de 2 - AG , mientras que la activación de / 5 receptores mGluR1 desencadena la síntesis de la anandamida.
La evidencia sugiere que la afluencia inducida por despolarización del calcio hacia la neurona post-sináptica causa la activación de una enzima llamada transaciclasa. Se ha sugerido que esta enzima cataliza el primer paso de la biosíntesis de endocannabinoides al convertir fosfatidiletanolamina, un fosfolípido residente de la membrana, en N-acil-fosfatidiletanolamina (NAPE). Experimentos han demostrado que la fosfolipasa D corta NAPE para producir anandamida. Este proceso es mediado por ácido biliar. En ratones knockout de NAPE-fosfolipasa D (NAPEPLD), el corte de NAPE se reduce en concentraciones pequeñas de calcio, pero no abolido, lo que sugiere múltiples y distintas rutas están involucradas en la síntesis de anadamida. La síntesis de 2-AG no está tan establecida y justifica una mayor investigación.
Una vez liberados en el espacio extracelular por un transportador putativo de endocannabinoide, los mensajeros son vulnerables a la inactivación de la células gliales. Los endocannabinoides son tomados por un transportador en las células gliales y degradados por la amida de ácido graso hidrolasa, la cual cortan anandamida en ácido araquidónico y etanolamina o monoacilglicerol lipasa (MAGL), y 2-AG en ácido araquidónico y glicerol. Mientras que los ácidos araquidónicos son un substrato para la síntesis de leucotrina y prostaglandina, es incierto si este biproducto degradativo tiene funciones únicas en el sistema nervioso central. Información nueva en el campo también apunta a que la amida de ácido graso hidrolasa esté expresada en neuronas postsinápticas complementarias a neuronas presinápticas expresando receptores de cannabinoides, apoyando la conclusión que es un gran contribuyente al limpiado e inactivado de la anandamida y de 2-AG después de la retoma de endocannabinoides. Un estudio neurofarmacológico demostró que un inhibidor de la amida de ácido graso hidrolasa (URB597) incrementa selectivamente los niveles de anandamida en el cerebro de los roedores y de los primates. Dichos acercamientos podrían dirigir al desarrollo de nuevos fármacos con analgésico, de tipo ansiolítico y efectos antidepresivos, que no están acompañados por signos manifiestos de riesgo de abuso.
La unión y los efectos intracelulares
Los receptores de cannabinoides son receptores acoplados a proteínas-G localizados en la membrana pre-sináptica. Mientras que ha habido algunos trabajos que ligan la estimulación simultánea de dopamina y receptores CB1 a un aumento agudo en la producción de adenosín monfosfato cíclico (AMPc), generalmente es aceptado que la activación de CB1 vía cannabinoides causa un decremento en la concentración de AMPc al inhibir anilil ciclasa y un aumento en la concentración de la proteína kinasa activada por mitógeno (MAPK). La potencia relativa de diferentes cannabinoides en la inhibición del anilil ciclasa se correlaciona con su variada eficacia en ensayos de comportamiento. La inhibición de AMPc es seguida por la fosforilación y la activación subsecuente de no solo conjunto de MAPK (p38/p42/p44), pero también los mecanismos PI3/PKB y MEK/ER (Galve-Roperh et al., 2002; Davis et al., 2005; Jones et al., 2005; Graham et al., 2006).
Unión y excitabilidad neuronal Los mecanismos moleculares de los cambios mediados por CB1 al potencial de membrana han sido estudiados a detalle. los agonistas de CB1 reducen la afluencia de calcio al bloquear la actividad dependiente de voltaje, canales de calcio N-, P/Q-L-t. Además de actuar en canales de calcio, la activación de Gi/o y de Gs, las dos proteínas más acopladas a los receptores de cannabinoides, ha demostrado modular la actividad del canal de potasio. Experimentos de inmunohistoquímica demostraron que CB1 está co-localizado con los canales de potasio GIRK y Kv1.4, sugiriendo que estos dos pueden interactuar en contextos fisiológicos.
En el sistema nervioso central, los receptores CB1 influencian la excitabilidad neuronal, reduciendo la entrada sináptica. Este mecanismo, conocido como la inhibición presináptica, ocurre cuando una neurona postsináptica libera endocannabinoides en transmisión retrógrada, que entonces se une a receptores de cannabinoides en la terminal pre-sináptica. Los receptores CB1 entonces, reducen la cantidad de neurotransmisores liberados, para que la excitación subsecuente en la neurona pre-sináptica resulte en efectos disminuidos en la neurona post-sináptica. Es probable que la inhibición pre-sináptica use muchos de los mismos mecanismos de los canales de iones mencionados arriba, aunque evidencia reciente ha demostrado que los receptores CB1 también pueden regular la liberación de neurotransmisores por un mecanismo de un canal que no sea de iones.
Los efectos directos de los receptores CB1 en la excitabilidad de la membrana han sido reportados e impactan de manera importante la activación de las neuronas corticales.
Una serie de experimentos de comportamiento demostraron que NMDAR, un receptor de glutamato iontrópico, y receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) trabajan en conjunto con CB1 para inducir analgesia en ratones, aunque el mecanismo bajo el cual trabaja este efecto es incierto.
Funciones del sistema endocannabinoide
Memoria