La mucormicosis es una infección por hongos saprofitos de la cavidad nasal y senos paranasales del orden Mucorales, principalmente de los géneros Mucor, Absidia y Rhizopus. Habitualmente aparece en pacientes con algún tipo de inmunodeficiencia (diabéticos, pacientes con SIDA o a tratamiento con fármacos inmunosupresores).
Clasificación Las diferentes mucormicosis pueden dividirse en varios tipos, según el lugar de infección, como pueden ser la cerebral (por extensión desde la rinofaringe o por diseminación hematógena), cutánea (más habitualmente en pacientes con cetoacidosis diabética o leucemia) y pulmonar, entre otras.Mucormicosis.
Etiología La Mucormicosis es una infección fúngica causada por diferentes hongos del orden de los Mucorales. En la mayor parte de los casos es debido a la invasión de especies del género Rhizopus y Mucor. La mayoría de infecciones mortales son causadas por Rhizopus oryzae. En una menor parte de los casos es debida a Lichtheimia, y aún más raramente a Apophysomyces. Otros hongos incluyen Cunninghamella, Mortierella, y Saksenaea.
Cuadro clínico Las manifestaciones clínicas precoces más frecuentes son el dolor facial, la proptosis y la oftalmoplejia. También pueden aparecer otros síntomas y signos como: Flemas mucosanguinolentas y/o fétidas. Cefalea nasofrontal, facial y ocular. Disminución de la agudeza visual. Tumoración y necrosis palatina y nasal.
Diagnóstico Aunque la clínica es muy sugerente, se requiere la realización de cultivos o biopsia de las lesiones, que demuestren la presencia de las hifas características. Inmunidad Sistema inmune innata frente a mucorales (Figura 1https://www.mdpi.com/jof/jof-03-00048/article_deploy/html/images/jof-03-00048-g001-550.jpg Figura 1:Las respuestas efectores inmunes innatas saludables están influenciadas por la etapa de desarrollo de las esporas de Mucorales. La actividad efectora inmunitaria varía según la etapa de desarrollo de la esporangiospora de Mucorales. Después del cruce exitoso del epitelio, las esporas encuentran efectores inmunes innatos como macrófagos y neutrófilos. Los macrófagos suprimen la germinación de las esporas en reposo; sin embargo, no pueden matar las esporas en reposo. Por el contrario, las esporas e hifas de Mucorales hinchadas son susceptibles al daño y la degradación por parte de los macrófagos. Los péptidos catiónicos de neutrófilos no ejercen actividad contra las esporas en reposo, pero inducen daño sobre las esporas inflamadas. Además, la liberación del anión superóxido (O2−) de los neutrófilos daña las hifas. Tras atravesar la capa del endotelio mediante invasión de hifas e internalización de esporas, los mucorales invaden la vasculatura y entran en el torrente sanguíneo. Aquí, los Mucorales entran en contacto con las plaquetas, por lo que las plaquetas se adhieren a las esporas e hifas de Mucorales para suprimir la germinación de las esporas y causar daño en las hifas.)
La inmunidad innata es inespecífica y se compone de barreras físicas como la piel y la mucosa respiratoria que impiden la entrada microbiana al huésped, proteínas del complemento que ayudan al reconocimiento por parte de las células efectoras inmunes y las propias células efectoras inmunitarias que actúan en una red compleja para combatir la invasión patógena. Los mucorales tienen la capacidad de cruzar barreras físicas, principalmente la piel, por medio de heridas traumáticas, y el intestino por ingestión. En el caso de la infiltración de patógenos, la respuesta inmune innata actúa para detener la propagación de patógenos, resiste el establecimiento de la infección y desencadena la respuesta inmune adaptativa. Después de cruzar con éxito las barreras físicas, Mucorales encuentra células del sistema inmunológico innato, incluidos macrófagos, neutrófilos y célula dendrítica (DC).https://www.mdpi.com/2309-608X/3/3/48/htm Innate and Adaptive Immunity to Mucorales (en inglés).Consultado el 5 de septiembre de 2017.
La capacidad de Mucorales para establecer la enfermedad dentro del huésped humano comienza cuando el sistema inmunológico innato no elimina las esporas de los hongos y detiene la germinación de los hongos, dejando así de limitar la expansión de la enfermedad. La terapia inmunosupresora altera las funciones efectoras fagocíticas inmunes y aumenta significativamente la susceptibilidad a las infecciones invasivas por moho. Por ejemplo, el agotamiento de los macrófagos en las larvas de pez cebra Danio rerio por el tratamiento con metronidazol aceleró significativamente la progresión de la enfermedad y aumentó la mortalidad en respuesta a la infección por Mucorales.
Asimismo, el tratamiento con aloxano en conejos para inducir diabetes con acidosis mostró un retraso en el reclutamiento de leucocitos en los sitios dérmicos de inoculación de Rhizopus oryzae, una germinación más temprana de las esporas de hongos y una propagación más amplia de la infección. Para optimizar nuestra comprensión de la patogénesis de Mucorales, es necesario comprender la respuesta inmune innata a los mucormicetos tanto en inmunocompetencia como en inmunodepresión.
La capacidad de los macrófagos para interactuar con éxito, engullir, degradar y presentar antígenos patógenos es clave no solo para localizar la infección en sus primeras etapas, sino también para preparar la respuesta inmune adaptativa, que es mucho más agresiva y específica en el caso de la infección patógena-encuentro. Para identificar percances en este proceso que pueden hacer que los individuos inmunodeprimidos sean susceptibles a la mucormicosis, es esencial comprender primero el proceso bajo una inmunidad saludable.
Durante la germinación, las esporangiosporas de Mucorales salen de una fase latente de reposo y experimentan un aumento de tamaño y un aumento de la actividad metabólica antes de comenzar el crecimiento filamentoso.
Un estudio reciente que investigaba la fagocitosis de esporas en reposo, esporas hinchadas y esporas opsonizadas de cepas de Lichtheimia corymbifera virulentas y atenuadas por macrófagos murinos, encontró que las esporas de la cepa virulenta se fagocitan más fácilmente que la cepa atenuada en las tres condiciones.
Además, se descubrió que las esporas en reposo e hinchadas de la cepa virulenta de Lichtheimia se fagocitan con menos facilidad que las esporas opsonizadas. Las esporas de la cepa atenuada de Lichtheimia no mostraron el mismo efecto de opsonización de esporas sobre la fagocitosis; las esporas opsonizadas se fagocitaron en un grado similar al de las esporas hinchadas, pero con más frecuencia que las esporas en reposo.
El descubrimiento de esporas virulentas de Lichtheimia fagocitadas en mayor grado que las esporas de Lichtheimia atenuadas es interesante e inesperado considerando que la fagocitosis de patógenos conduce clásicamente a la erradicación de microorganismos patógenos. Si bien se ha postulado que las esporas virulentas de Mucorales pueden mostrar este fenómeno para utilizar el macrófago como vector de diseminación, esto aún no se ha demostrado.
Se ha prestado poca atención a la falta de destrucción de esporas por macrófagos sanos y su relevancia en la infección hasta la fecha. In vitro, la actividad fungicida de los macrófagos broncoalveolares del conejo contra las esporas de Rhizopus oryzae depende del estadio de desarrollo de las esporas. Levitz y col. (1986), encontraron que cuanto mayor es la hinchazón y la actividad metabólica de las esporas, mayor es la eficacia de la actividad de los macrófagos contra ellas.
En contraste, se encontró que las esporangiosporas en reposo eran altamente resistentes a la actividad de los macrófagos.
La investigación de la influencia de la actividad de los macrófagos contra las esporangiosporas de Mucorales en modelos murinos sanos también ha demostrado que los macrófagos broncoalveolares no logran matar con éxito las esporas de R. oryzae, aunque se suprime la germinación de las esporas.
El modelo de Drosophila melanogaster ha revelado que la fagocitosis de las esporas de R. oryzae se retrasa en comparación con la de los conidios de Aspergillus fumigatus en un estado inmunológico normal. Además, el daño de las hifas de R. oryzae se reduce significativamente en comparación con el de A. fumigatus. En conjunto, estas aclaraciones indican que el huésped humano sano no es totalmente eficaz para matar las esporas de Mucorales en reposo. Aunque los casos notificados de mucormicosis en huéspedes inmunocompetentes son raros, las revelaciones preliminares de que los macrófagos sanos son incapaces de matar las esporas de Mucorales ofrecen una razón valiosa para comprender por qué esto es así.
La comprensión clásica de la eliminación de patógenos parece no ser totalmente aplicable a nuestra comprensión de la eliminación de Mucorales, y destaca la necesidad de mejorar nuestro conocimiento de las interacciones Mucorales-macrófagos en condiciones inmunes normales.
La interacción neutrófilo-mucorales es de gran interés cuando se considera la mucormicosis, especialmente debido a su factor de riesgo asociado, la neutropenia. En condiciones inmunitarias saludables, se ha demostrado que los neutrófilos no se reclutan fácilmente en las esporas de Mucorales en reposo en los pulmones de los ratones infectados por vía intranasal. Inoculación intranasal de esporas de Rhizopus hinchadas; sin embargo, se observa un marcado aumento tanto en el reclutamiento de neutrófilos como en la inflamación.
Además, los estudios quimiotácticos in vitro muestran que las esporas de Rhizopus hinchadas producen factores quimiotácticos de los neutrófilos, pero las esporas en reposo no. Los neutrófilos exhiben actividad fungicida mediada por la producción de actividad de péptidos catiónicos. Como se observó con la actividad de los macrófagos contra las esporas de Mucorales, se encontró que la etapa de desarrollo de las esporas de R. oryzae influye en la eficacia de la actividad destructora de neutrófilos. Los péptidos catiónicos neutrófilos NP-1 y NP-2 tienen actividad redundante contra las esporas de R. oryzae en reposo; sin embargo, contra las esporas de R. oryzae inflamadas, la destrucción por NP-1 y NP-2 es eficaz.
Se ha demostrado que las hifas de Rhizopus inducen la expresión de ARNm de TLR2 en neutrófilos polimorfonucleares humanos, lo que indica que TLR2 contribuye como receptor de reconocimiento de patrones hacia el reconocimiento de Mucorales por estos leucocitos. Después de la exposición a las hifas de Rhizopus, se observa la expresión de neutrófilos de genes proinflamatorios como TNF-α e IL-1b, lo que implica la activación de neutrófilos en respuesta a Mucorales. Los neutrófilos son capaces de causar daño en las hifas de R. oryzae, aunque en un grado atenuado en comparación con el daño que causan en las hifas de A. fumigatus.
La reducción del daño de las hifas a los mucormicetos por los neutrófilos se asocia con un estallido oxidativo amortiguado, como se ve por la reducción de la liberación del anión superóxido. Tanto la hiperglucemia como la cetoacidosis alteran las funciones efectoras fagocíticas. Las comparaciones entre las hifas de R. oryzae tratadas con suero humano normal y suero con CAD indican la fuerte influencia de la hiperglucemia y el pH bajo en la destrucción de las hifas de Mucorales por los neutrófilos. En condiciones de hiperglucemia y cetoacidosis, la migración de neutrófilos a las hifas no sólo se ve considerablemente afectada, sino que también se reduce la destrucción efectiva de las hifas por parte de estos fagocitos.