Kainaattireseptorit (KAR) ovat tetrameerisiä ionikanaviin kuuluvia eli ionotrooppisia glutamaattireseptoreita (iGluR), jotka aktivoituessaan läpäisevät yhdenarvoisia kationeja kuten K+ ja Na+, ja vähäisemmässä määrin Ca2+-kationeja. KAR:ien luonnollinen aktivoiva eli agonistinen välittäjäaine on L-glutamaatti. iGluR-ryhmään kuuluvat myös AMPAR:ät, NMDAR:ät ja delta-reseptorit.
KAR:ät voivat Ca2+ läpäisykykynsä vuoksi osallistua mm. aivohalvausten jälkeisiin hermosoluja tappaviin eksitotoksisiin vaikutuksiin. pienoiskuva|Kaiinihappo. KAR:ät on nimetty eksitotoksisen kaiinihapon mukaan, jonka ionimuoto on kainaatti. Kaiinihappo on valikoivampi agonisti KAR:ille kuin muille iGluR:ille ja kaiinihapon avulla KAR:ät löydettiin 1980-luvun alkupuolella. Kaiinihappo eristettiin 1953 Digenea simplex punalevästä.
Rakenne KAR:ät ovat tetrameerejä eli ne koostuvat 4:stä proteiinialayksiköstä. KAR:ien alayksikköjä on ihmisillä 5 (vanhentuneet nimet suluissa):Sihra, s. 12 GluK1 (GluR5) GluK2 (GluR6) GluK3 (GluR7) GluK4 (KA1) GluK5 (KA2)
Näitä koodaavat vastaavasti ihmisillä geenit GRIK1, GRIK2, GRIK3, GRIK4 ja GRIK5, jotka ovat vastaavasti kromosomien kohdissa 21q22.11, 6q16.3-q21, 1p34-p33, 11q22.3 ja 19q13.2. GluK4- ja Gluk5-yksikköjä kutsutaan usein suuren affiniteetin yksiköiksi, sillä niihin sitoutuu muita voimakkaammin kainaatti.
Kukin KAR:än muodostava alayksikkö jaetaan 4:ään osaan: Solun ulkoinen aminoterminaalidomeeni eli ATD (eng. amino terminal domain). Simpukkamainen LBD jaetaan vielä R1- ja R2-puolikkaisiin. Solun ulkoinen ligandia sitova domeeni eli LBD (eng. ligand binding domain). Simpukkamainen LBD jaetaan vielä S1- ja S2-puolikkaisiin, joiden väliin L-glutamaatti (tai jokin muu ligandi) kiinnittyy. Myös nimiä D1 ja D2 käytetään. Solukalvon läpäisevä domeeni eli TMD (eng. transmembrane domain). TMD jaetaan vielä osiin M1, M2, M3 ja M4. M2:t ovat kääntyneet kanavan sisään ja voivat vuorovaikuttaa sen läpi kulkevien ionien kanssa. Solun sisäinen karboksiterminaalidomeeni eli CTD (eng. carboxy terminal domain).
Alayksikköyhdistelmät GluK4- tai GluK5-tyyppiset yksiköt eivät voi yksin muodostaa KAR:ää, mutta GluK1–3 voivat. Toimiva KAR voi sisältää pelkästään samoja yksikköjä, jolloin tetrameerit ovat homomeerejä. Osa yksiköistä voi olla eri, jolloin yhdistelmä on heteromeeri. Heteromeerit ovat yleisempiä eliöissä. Esimerkiksi K2/K5-KAR heteromeeri on nisäkkäiden hermoston yleisin KAR. Nimilyhenne tarkoittaa KAR:ää, joka sisältää 2 kpl GluK2-yksikköjä ja 2 kpl GluK5-yksikköjä. Reseptorissa samanlaiset yksiköt eivät useinkaan ole keskenään vierekkäin.
mRNA Geenien mRNA:n vaihtoehtoinen silmukointi CTD-alueella tuottaa ihmisillä alayksiköistä seuraavanlaisia yksikkömuotoja: GluK1-muodot: GluK1a, GluK1b, GluKc ja GluK1d. GluK2-muodot: GluK2a ja GluK2b. GluK3-muodot: GluK3a ja GluK3b.
Ihmisillä GluK1:n ATD-alueen silmukointi voi tuottaa vielä muodot GluK1-1 ja GluK1-2. Lisäksi ainakin ihmisillä GluK1 ja GluK2 voivat läpikäydä silmukoinnin lisäksi muita mRNA:n muokkauksia. Yksi näistä on RNA deaminaasin tekemä GluK1:n Q/R-muutos P-silmukkamotiivin sisältävällä M2-alueella. Muutoksessa aminohappoketjun tietty glutamiini (Q) muuttuu arginiiniksi (R). Arginiinimuodon (GluK1-(R)) Ca2+ kaltaisten divalenttisten kationien ionikanavan läpäisykyky on heikentynyt suhteessa glutamiinimuotoon (GluK1-(Q)).Sihra, s. 71
Sijainti ja roolit KAR:iä löytyy keskushermostosta, jossa ne säätelevät hermosolujen välistä viestintää. Esimerkiksi presynaptiset KAR:ät voivat tarkemmasta sijainnistaan riippuen osaltaan mm. tehostaa tai heikentää glutamaatin ja GABA:n vapautumista hermosoluista. KAR:ät voivat myös tehostaa tai hillitä muun glutaminergisen hermoston ärsykeherkkyyttä. Edeltävät toiminnot välittyvät monimutkaisten tapahtumaketjujen kautta ja ne ovat rajoittuneet vain tiettyihin solutyyppeihin ja hermoston alueisiin. Poikkeavaa KAR:issä muihin iGluR:iin verrattuna on mm. se, että joidenkin hermosolujen KAR:ien vaikutuksista välittyvät tiettävästi G-proteiinikytkentäisesti.
Ligandit Kilpailevia agonisteja (sitoutumiskohteet suluissa): LY293558 (KAR/AMPAR/NMDAR, GluK1 valikoiva) LY294486 (KAR/AMPAR, GluK1 valikoiva, heikko NMDAR-sitoutuminen) LY382884 (KAR, hyvin GluK1 valikoiva) (S)-5-jodowillardiini (KAR, hyvin GluK1 valikoiva) ATPA (KAR, hyvin GluK1 valikoiva, heikko AMPAR/NMDAR-sitoutuminen) Domoiinihappo (KAR/AMPAR) Kaiinihappo (KAR/AMPAR)
Kilpailevia antagonisteja (sitoutumiskohteet suluissa): CNQX (KAR/AMPAR) SYM2206 (KAR/AMPAR) NBQX (KAR/AMPAR) LY300164 (KAR/AMPAR) LY300168 (KAR/AMPAR)
Lähteet
Viitteet
Luokka:Reseptorit