Fibroblastikasvutekijäreseptori (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) on solukalvolla sijaitseva reseptorityrosiinikinaasien perheeseen kuuluva reseptori, joka välittää fibroblastikasvutekijät (FGF) solun sisään. FGFR-välitteinen signaalinvälity säätelee muun muassa solunjakautumista, erilaistumista, liikkumista ja eloonjääntiä, ja sillä on keskeinen tehtävä alkionkehityksessä, verisuonten muodostuksessa, luuston kasvussa ja haavan paranemisessa. Reseptoreita koodaavien geenien mutaatiot aiheuttavat useita perinnöllisiä luusto- ja kallosairauksia, ja FGFR-reitin poikkeava aktivaatio on osallisena monissa syövissä. Tämän vuoksi FGFR-reseptoreita vastaan on kehitetty täsmälääkkeitä eli FGFR-estäjiä.

Rakenne Kaikilla varsinaisilla FGFR-reseptoreilla on samankaltainen perusrakenne, joka koostuu kolmesta osasta:

Solunulkoinen osa, jossa on tyypillisesti kolme immunoglobuliinin kaltaista domeenia (merkitään D1, D2 ja D3). Domeenien D1 ja D2 välissä on happamien aminohappojen jakso, niin sanottu hapan laatikko (engl. acidic box). Domeenit D2 ja D3 muodostavat varsinaisen ligandinsitomiskohdan, ja D3-domeenin rakenne ratkaisee suurelta osin sen, mitkä kasvutekijät reseptoriin voivat sitoutua. Yksittäinen solukalvon läpäisevä eli transmembraaniproteiini osa. Solunsisäinen tyrosiinikinaasidomeeni, joka on jakautunut kahteen osaan lyhyellä välijaksolla (ns. split kinase domain). Tämä entsymaattinen osa vastaa signaalin välittämisestä fosforyloimalla.

Reseptorien D3-domeenin alueella tapahtuu vaihtoehtoinen silmukointia, jonka tuloksena syntyy kudoskohtaisia muotoja (isoformeja). Tärkeimmät ovat IIIb-muoto, joka esiintyy pääosin epiteelikudoksessa, ja IIIc-muoto, jota esiintyy mesenkymaalisessa kudoksessa. Nämä muodot sitovat eri kasvutekijöitä, mikä lisää järjestelmän tarkkuutta.

Reseptorityypit Ihmisellä tunnetaan neljä varsinaista, signaaleja välittävää fibroblastikasvutekijäreseptoria sekä yksi epätäydellinen jäsen:

FGFR1 – ilmentyy laajasti; osallisena muun muassa hermoston ja luuston kehityksessä. FGFR2 – tärkeä epiteelin ja luuston kehitykselle. FGFR3 – säätelee erityisesti rusto- ja luukudos kasvua; toimii pitkien luiden kasvun jarruna. FGFR4 – ilmentyy muun muassa maksassa ja lihaksissa; toisin kuin muilla, sillä ei ole IIIb/IIIc-vaihtoehtoista silmukointia. Osallistuu sappihappojen ja aineenvaihdunnan säätelyyn. FGFRL1 (aiemmin FGFR5) – tästä reseptorista puuttuu solunsisäinen tyrosiinikinaasidomeeni, joten se ei voi välittää signaalia autofosforylaation kautta. Sen arvellaan toimivan säätelevänä eli negatiivisena tekijänä, joka voi sitoa kasvutekijöitä pois muiden reseptorien ulottuvilta.

Fysiologinen tehtävä FGFR-signalointi on välttämätöntä normaalille kehitykselle ja kudosten ylläpidolle. Sen tunnettuja tehtäviä ovat:

luuston ja raajojen muodostuminen sekä pituuskasvun säätely angiogeneesi eli uusien verisuonten syntyminen hermoston kehitys ja hermosolujen ohjautuminen haavojen paraneminen ja kudosten uusiutuminen kantasolujen tilan ja erilaistumisen säätely

Sairaudet

Perinnölliset kehityshäiriöt FGFR-geenien itusolumutaatiot aiheuttavat joukon perinnöllisiä oireyhtymiä, jotka vaikuttavat erityisesti luustoon ja kalloon. Monet niistä johtuvat mutaatioista, jotka aktivoivat reseptoria jatkuvasti (ns. toiminnon lisääntyminen).

FGFR3-geenin mutaatiot:

akondroplasia – yleisin perinnöllinenlyhytkasvuisuuden muoto hypokondroplasia tanatoforinen dysplasia (vaikea, yleensä kohtalokas luustodysplasia) Muenken oireyhtymä

FGFR2-geenin mutaatiot:

Apertin oireyhtymä Crouzonin oireyhtymä Pfeifferin oireyhtymä (myös FGFR1) Jackson–Weissin oireyhtymä Beare–Stevensonin oireyhtymä

FGFR1-geenin mutaatiot:

Pfeifferin oireyhtymä

Inhibiittorit (FGFR-estäjät) FGFR-estäjät ovat täsmälääkkeitä, jotka estävät reseptorin toimintaa ja katkaisevat siten syöpää edistävän signaloinnin. Valtaosa niistä on pienimolekyylisiä tyrosiinikinaasin estäjiä, jotka sitoutuvat kinaasidomeenin ATP:n sitoutumiskohtaan ja estävät fosforylaation. Estäjät jaetaan sitoutumistapansa mukaan palautuviin (ei-kovalenttisiin) ja palautumattomiin eli kovalenttisiin sekä kohdentuvuutensa mukaan pan-FGFR-estäjiin (vaikuttavat useaan FGFR-tyyppiin) ja isoformivalikoiviin estäjiin (kohdentuvat vain tiettyyn reseptoriin).

Hyväksytyt lääkkeet Yhdysvaltain lääkeviranomainen (FDA) on hyväksynyt useita FGFR-estäjiä syövän hoitoon:

Erdafitinibi (kauppanimi Balversa) – pan-FGFR-estäjä, joka on hyväksytty pitkälle edenneen tai etäpesäkkeisen uroteelisyövän hoitoon, kun kasvaimessa on FGFR2- tai FGFR3-muutos. Pemigatinibi (Pemazyre) – palautuva FGFR1–3-estäjä, joka on hyväksytty aiemmin hoidetun, leikkaukseen soveltumattoman sappitiehytsyövän hoitoon. Futibatinibi (Lytgobi) – palautumaton, kovalenttinen pan-FGFR-estäjä, joka on hyväksytty aiemmin hoidetun maksansisäisen sappitiehytsyövän hoitoon FGFR2-fuusion yhteydessä. Kovalenttisen sitoutumistapansa ansiosta se säilyttää tehonsa paremmin eräitä vastustuskykymutaatioita vastaan.

Infigratinibi (Truseltiq) sai aiemmin ehdollisen hyväksynnän sappitiehytsyövän hoitoon (2021), mutta sen jakelu keskeytettiin vuonna 2023 ja FDA peruutti hyväksynnän lopullisesti toukokuussa 2024, koska valmistaja veti sen markkinoilta vahvistavan tutkimuksen potilasrekrytoinnin vaikeuksien vuoksi.

Kehitteillä olevat estäjät Uusia, entistä tarkempia estäjiä tutkitaan aktiivisesti erityisesti lääkeresistenssin ja haittavaikutusten vähentämiseksi:

Isoformivalikoivat estäjät, jotka kohdentuvat vain yhteen reseptorityyppiin ja säästävät muita, mikä voi vähentää haittavaikutuksia. Esimerkkejä: lirafugratinibi (RLY-4008, FGFR2-valikoiva) sekä FGFR3-valikoivat LOXO-435 ja TYRA-300. Muut valikoivat estäjät, kuten derazantinibi, rogaratinibi ja feksagratinibi (AZD4547). Monikinaasiestäjät, jotka vaikuttavat FGFR:n lisäksi muihinkin kohteisiin.

Lähteet

Loriot, Y. ym. (2019). ”Erdafitinib in Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma.” New England Journal of Medicine 381: 338–348. Goyal, L. ym. (2023). ”Futibatinib for FGFR2-Rearranged Intrahepatic Cholangiocarcinoma.” New England Journal of Medicine 388: 228–239. Abou-Alfa, G. K. ym. (2020). ”Pemigatinib for previously treated, locally advanced or metastatic cholangiocarcinoma.” Lancet Oncology 21: 671–684. Facchinetti, F. ym. (2024). ”FGFR-targeted therapeutics: clinical activity, mechanisms of resistance and new directions.” Nature Reviews Clinical Oncology. https://www.nature.com/articles/s41571-024-00869-z ”Clinical development and management of adverse events associated with FGFR inhibitors.” ScienceDirect. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666379123003713 ”Next-generation isoform-selective fibroblast growth factor receptor inhibitors.” ScienceDirect (2025). https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165614725002202

Luokka:Reseptorit