Antipsykoottiset lääkkeet eli psykoosilääkkeet ovat ensisijaisesti psykoosien hoitoon tarkoitettuja lääkeaineita. Niitä käytetään myös psykoosioirein ilmenevän tai muuten vaikean masennuksen, kaksisuuntaisen mielialahäiriön sekä muistisairauksiin liittyvien vaikeiden psykoosioireiden, agitaation ja aggressiivisuuden lyhytaikaiseen hoitoon. Psykoosilääkkeiden käyttö muuhun kuin virallisesti hyväksyttyyn käyttöaiheeseen (esimerkiksi ahdistuneisuuteen tai unettomuuteen) on yleistä. Psykoosilääkkeitä on kutsuttu ennen neurolepteiksi, mutta tätä termiä ei enää suositella. pienoiskuva|Leponex lääkepakkaus. Psykoosilääkkeet jaetaan kahteen pääryhmään: perinteisiin ja epätyypillisiin. Perinteisten psykoosilääkkeiden keskeinen vaikutusmekanismi on D2-dopamiinireseptorin salpaus. Epätyypillisten psykoosilääkkeiden keskeinen vaikutusmekanismi on tämän lisäksi 5-HT2A-serotoniinireseptorin salpaus.
Ensimmäinen perinteinen psykoosilääke, klooripromatsiini, kehitettiin vuonna 1950. Ensimmäinen epätyypillinen psykoosilääke sen sijaan oli klotsapiini, joka syntetisoitiin ensimmäisen kerran vuonna 1958. Sana "epätyypillinen" viittaa lääkeryhmän kykyyn lieventää psykoosioireita aiheuttamatta merkittäviä neurologisia haittavaikutuksia.
Psykoosilääkkeiden käytön yleisyys väestössä on luokkaa 1,2–1,7 %. Kuitenkin tietyissä väestöryhmissä, kuten laitoksissa asuvilla, käyttö on huomattavasti yleisempää.
Psykoosilääkkeisiin liittyy useita mahdollisia haittavaikutuksia, joskin lääkkeet eroavat toisistaan näiden osalta. Perinteisiin psykoosilääkkeisiin liittyy suurempi ekstrapyramidaalioireiden ja tardiivin dyskinesian riski kuin epätyypillisiin. Muita keskeisiä psykoosilääkkeisiin liittyviä haittavaikutuksia (lääkeaineesta riippuen) ovat muun muassa väsymys, painonnousu ja siihen liittyvät verensokeri- ja kolesteroliarvojen huonontuminen sekä antikolinergiset haitat (esimerkiksi suun kuivuminen, ummetus, muistitoimintojen huonontuminen). Pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä on harvinainen, mutta vakava psykoosilääkkeisiin liittyvä haittavaikutus. Muita psykoosilääkkeitä tehokkaampana pidetty klotsapiini voi harvinaisena haittavaikutuksena aiheuttaa agranulosytoosin (veren jyvässolujen kadon), minkä vuoksi verenkuvaa on seurattava säännöllisesti.
Historia thumb|Haloperidoli on korvaamaton apu vaikeahoitoisten psykooseiden hoitoon. Jo ennen nykyaikaisia psykoosilääkkeitä oli pyrkimyksiä psykoosien lääkehoitoon. Ennen keskiaikaa käytettiin ulostuslääkkeitä, koska mielisairauden ajateltiin johtuvan myrkyllisten aineiden kertymisestä paksusuoleen. Oopium on ollut käytössä rauhoittavana lääkkeenä vuosisatoja. 1800-luvun lopulla kiihtyneitä potilaita hoidettiin morfiinilla ja hyoskyamiinisekoituksilla.
Ensimmäinen nykyaikainen psykoosilääke oli klooripromatsiini, joka kehitettiin vuonna 1950 Ranskassa leikkauspotilaiden ahdistuneisuuden ja kipusokkiriskin vähentämiseen. Lääkkeen todettiin väsyttävän ja tekevän leikkauspotilaista välinpitämättömiä leikkausta kohtaan. Näiden vaikutusten vuoksi lääkettä kokeiltiin myös kiihtyneille psykoosipotilaille. Kun klooripromatsiinin antipsykoottinen vaikutus saatiin vahvistettua tutkimuksilla, kehitettiin useita muita samankaltaisesti vaikuttavia lääkkeitä.
Haloperidoli syntetisoitiin ensimmäisen kerran Belgiassa vuonna 1958. Alun perin tavoitteena oli löytää uusi kipulääke, mutta kun haloperidolin huomattiin vaikuttavan koe-eläimiin klooripromatsiinin tavoin, sitä päätettiin kokeilla myös ihmisillä. Tutkimuksissa todettiin tehoa kiihtyneiden ja harhaisten potilaiden hoidossa. Muita varhaisia psykoosilääkkeitä olivat muun muassa trifluoperatsiini, tioridatsiini ja flufenatsiini.
Ensimmäisten psykoosilääkkeiden todettiin olevan tehokkaita, mutta niihin liittyi myös merkittäviä haittavaikutuksia, kuten ekstrapyramidaalioireet ja pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä. Tämän vuoksi pyrittiin kehittämään psykoosilääkkeitä, joihin liittyy vähemmän haittavaikutuksia. Klotsapiini syntetisoitiin ensimmäisen kerran Sveitsissä vuonna 1958. Sen huomattiin lievittävän psykoosioireita ilman merkittäviä neurologisia sivuvaikutuksia. Psykiatrit suhtautuivat uuteen lääkkeeseen epäluuloisesti, koska vallalla oli käsitys, että ilman ekstrapyramidaalioireita lääke ei voisi olla tehokas. Klotsapiini nimettiin "epätyypilliseksi", koska se poikkesi tässä suhteessa aikaisemmista psykoosilääkkeistä. Kun klotsapiini oli viimein hyväksytty käytettäväksi psykoosin hoidossa, vuonna 1975 Suomessa havaittiin lääkkeeseen liittyvän vakavia, jopa kuolemaan johtaneita verenkuvan muutoksia (agranulosytoosi eli jyvässolujen kato). Tämä johti lääkkeen käytön kieltämiseen useissa maissa. Myöhemmin todettiin, että lääkettä voi kuitenkin käyttää vaikeahoitoisessa psykoosissa, kunhan verenkuvaa seurataan säännöllisesti.
1990-luvulla kehitettiin monia uusia epätyypillisiä psykoosilääkkeitä, kuten risperidoni, olantsapiini, ketiapiini ja tsiprasidoni.
Kemiallinen rakenne ja luokittelu Antipsykoottisten lääkkeiden pääluokat ovat perinteiset (ensimmäisen sukupolven) lääkkeet ja epätyypilliset eli atyyppiset (toisen sukupolven) lääkkeet.Lönnqvist ym. 2021, s. 1071–1072 "Psykoosilääkkeiden käyttö" Tämä jako perustuu pääasiassa vaikutusmekanismeihin eikä lääkeaineiden kemialliseen rakenteeseen. Perinteisten psykoosilääkkeiden keskeinen piirre on D2-dopamiinireseptorin salpaus.Lönnqvist ym. 2021, s. 1078–1079 "Perinteiset psykoosilääkkeet" Epätyypillisten psykoosilääkkeiden keskeinen piirre taas on D2-dopamiinireseptorin salpauksen lisäksi 5-HT2A-serotoniinireseptorin esto.Lönnqvist ym. 2021, s. 1073–1077 "Epätyypilliset (atyyppiset) psykoosilääkkeet" Psykoosilääkkeitä on kutsuttu myös neurolepteiksi, mutta kyseistä termiä ei suositella enää käytettäväksi.
Perinteiset psykoosilääkkeet Perinteiset psykoosilääkkeet voidaan edelleen jakaa kemiallisen rakenteensa perusteella useisiin alaluokkiin. Fentiatsiinijohdannaisiin kuuluvat klooripromatsiini, promatsiini, triflupromatsiini, tioridatsiini, piperasetatsiini, mesoridatsiini, flufenatsiini, asetofenatsiini, perfenatsiini, karfenatsiini, proklooriperatsiini ja trifluoperatsiini.Katzung & Vanderah 2021, s. 538 "Table 29-3 Some representative antipsychotic drugs" Yhteistä niille on fentiatsiinirunko, mutta ne eroavat toisistaan typpiatomiin liittyvien sivuketjujen perusteella.Katzung & Vanderah 2021, s. 532–533 "A. Phenothiazine derivatives"
Tioksanteenijohdoksiin kuuluu tiotikseeni.Katzung & Vanderah 2021, s. 533 "B. Thioxanthene derivatives" Butyrofenonijohdannaisista käytetyin on haloperidoli.Katzung & Vanderah 2021, s. 533 "C. Butyrophenone Derivatives" Muihin perinteisiin psykoosilääkkeisiin kuuluvat pimotsidi ja molindoni.Katzung & Vanderah 2021, s. 533 "D. Miscellaneous Structures"
Epätyypilliset psykoosilääkkeet Epätyypillisiin psykoosilääkkeisiin kuuluvat klotsapiini, asenapiini, olantsapiini, ketiapiini, paliperidoni, risperidoni, sertindoli, tsiprasidoni, tsotepiini, brekspipratsoli, karipratsiini, lurasidoni ja aripipratsoli. Näitä lääkeaineita yhdistää ennemmin 5-HT2A-reseptoria salpaava vaikutus kuin kemiallinen rakenne.Katzung & Vanderah 2021, s. 533 "E. Second-Generation Antipsychotic Drugs"
Aineenvaihdunta elimistössä Useimmat suun kautta annostellut psykoosilääkkeet imeytyvät epätäydellisesti ruoansulatuskanavasta, ja monilla on merkittävää ensikierron metaboliaa. Biologiset hyötyosuudet vaihtelevat: esimerkiksi klooripromatsiinilla se on 25–35 % kun taas haloperidolilla 65 %. Useimmat psykoosilääkkeet ovat hyvin rasvaliukoisia ja sitoutuvat proteiineihin (92–99 %). Jakautumistilavuus on tyypillisesti suuri (> 7 l/kg). Usein psykoosilääkkeiden kliiniset vaikutukset kestävät selvästi pitempään kuin puoliintumisajoista verenkierrossa voisi päätellä. Säännöllisen lääkityksen lopettaminen vakaassa oiretilanteessa olevalla skitsofreniapotilaalla johtaa oireiden uusiutumiseen keskimäärin 6 kk kuluessa. Klotsapiini on kuitenkin poikkeus, sillä sen lopettaminen äkillisesti voi johtaa nopeaan oireiden vaikeutumiseen. Useimmat psykoosilääkkeet hajoavat maksassa sytokromi P450 -entsyymien katalysoimana. Tärkeimmät näistä ovat CYP2D6, CYP1A2 ja CYP3A4.Katzung & Vanderah 2021, s. 534 "Pharmacokinetics"
Vaikutusmekanismit Psykoosioireiden yhteydestä aivojen eri välittäjäainejärjestelmiin on esitetty useita teorioita (mm. serotoniini-, dopamiini- ja glutamaattihypoteesit)Katzung & Vanderah 2015, s. 530–531 "Nature of Psychosis & Schizophrenia", mutta todennäköisesti kyseessä ei ole yhden vaan usean välittäjäainejärjestelmän häiriö epätarkoituksenmukaisesti toimivissa hermoverkoissa.Lönnqvist ym. 2021, s. 224 "Aivojen toiminnalliset muutokset välittäjäainetasolla" Pääsääntöisesti voidaan sanoa, että perinteisten psykoosilääkkeiden teho perustuu D2-dopamiinireseptorien salpaukseen, kun taas epätyypilliset ovat lisäksi 5-HT2A-reseptorien käänteisagonisteja.Katzung & Vanderah 2021, s. 530 "The Serotonin Hypothesis of Schizophrenia" Todennäköisesti hoitovaste liittyy kuitenkin lopulta uusien hermoyhteyksien muodostumiseen eikä pelkästään reseptorivaikutukseen.
Psykoosilääkkeiden vaikutusten ymmärtämiseksi on hyvä tarkastella aivojen dopaminergista järjestelmää. Dopamiinireseptoreja tunnetaan viisi, joista ainoastaan D2:n estolla on todettu yhteys psykoosilääkkeiden tehoon. Dopaminergisiä ratoja on useita. Näistä mesolimbinen-mesokortikaalinen liittyy läheisesti käyttäytymiseen ja psykoosioireisiin. Nigrostriataalinen rata sen sijaan liittyy ekstrapyramidaalioireisiin ja tuberoinfundibulaarinen rata prolaktiinin eritykseen. Perinteisten psykoosilääkkeiden tulee sitoutua noin 60-prosenttisesti aivojuovion D2-reseptoreihin, jotta saadaan hoitovaste. Kuitenkin yli 80-prosenttinen sitoutuminen johtaa ekstrapyramidaalioireisiin. Epätyypillisillä psykoosilääkkeillä saavutetaan hoitovaste selvästi pienemmällä, 30–50-prosenttisella sitoutumisella D2-reseptoreihin (mikä selittää vähäisempää riskiä ekstrapyramidaalioireisiin). Samalla ne sitoutuvat 5-HT2A-reseptoreihin.Katzung & Vanderah 2021, s. 534–536 "Pharmacodynamics"
Edellä mainittujen reseptorien lisäksi psykoosilääkkeet vaikuttavat useisiin muihinkin reseptoreihin. Esimerkiksi useat psykoosilääkkeet estävät adrenergisten α-reseptorien toimintaa. Lisäksi antikolinergiset vaikutukset ovat mahdollisia. Lääkkeet poikkeavat toisistaan sen suhteen, miten voimakas vaikutus kuhunkin reseptorityyppiin on. Psykoosilääkkeiden katsotaan olevan yhtä tehokkaita keskenään lukuun ottamatta klotsapiinia, jota pidetään muita tehokkaampana. Haittavaikutusten suhteen lääkkeet eroavat toisistaan.
Psykoosilääkkeiden käyttö lisää aivojen dopamiinireseptorien määrää, mikä johtaa aivojen dopaminergisen järjestelmän herkistymisen aiheuttamaan toleranssin kasvuun. Neuroleptien pitkäaikaiskäyttö lisää niiden reseptorien määrää, joiden toimintaa ne vaimentavat. Toleranssin kehittyminen merkitsee sitä, että annostelun muutokset on tehtävä hitaasti.Pakkausseloste: Tietoa käyttäjälle Leponex 25 mg ja 100 mg tabletti klotsapiini. Mylan IRE Healthcare Limited 2.7.2021. https://www.yliopistonapteekki.fi/media/catalog/product/leaflet/030635.pdf
Käyttöaiheet Psykoosilääkkeitä käytetään erityisesti skitsofrenian ja muiden psykoosien hoitoon. Hoidolla pyritään vähentämään harhoja, lievittämään ahdistuneisuutta ja ehkäisemään oireiden uusiutumista. Vaikutus kohdistuu pääasiassa psykoosin positiivisiin oireisiin (aistiharhat, harhaluulot), ei niinkään kognitiivisiin tai negatiivisiin oireisiin (esimerkiksi anhedonia). Psykoosilääkkeitä käytetään sekä psykoosien akuuttivaiheen hoidossa että pitkäaikaisessa ehkäisyssä. Akuuttivaiheen hoidossa psykoosioireet lievittyvät jonkin verran jo ensimmäisten parin tunnin aikana, mutta täysi hoitovaste saavutetaan yleensä 2–6 viikossa. Kun sopiva lääke ja annos on löytynyt, ylläpitohoito kestää usein vuosia. Mikäli hoitava taho päätyy pienentämään lääkeannosta, tämä toteutetaan yleensä pieninä muutoksina pitkän ajan kuluessa, jotta vältetään vieroituksesta johtuvia haittavaikutuksia.