Le maraviroc est un antagoniste compétitif du récepteur CCR5. Il est utilisé pour prévenir l'entrée du virus VIH-1 dans ses cellules cibles. En bref, il se lie au CCR5 cellulaire pour empêcher sa liaison avec la gp120 virale ce qui empêche la fusion nécessaire à l’entrée du virus. Il est commercialisé sous le nom de Selzentry et Celsentri (en dehors des États-Unis). Il est disponible en France depuis le sous forme de comprimé dosé à et sous le nom de marque de Celsentri, marque française déposée par Pfizer à l'Institut national de la propriété industrielle (INPI)INPI classe 38. Il est inscrit sur la Liste I des substances vénéneuses et sa prescription est restreinte à la médecine hospitalièreCirculaire cadre DGS/DSS/DH/DAS relative au nouveau dispositif de dispensation et de prise en charge des antirétroviraux.. La vente est réservée à la Pharmacie hospitalière avec rétrocession au public possibleArrêté du 10 octobre 2008 modifiant l'arrêté du 17 décembre 2004 modifié fixant la liste prévue à l'article L. 5126-4 du code de la santé publique (JO du 15/10/2008).. Il est le premier médicament sur le marché à cibler une composante de la cellule hôte plutôt que le virus lui-même. Il est une bonne alternative pour les gens infectés qui sont résistants à d’autres types de molécules. Son haut potentiel antiviral et son action prolongée sur les récepteurs font de lui un médicament prometteur.
Origine En 1984, des chercheurs ont découvert que le virus du VIH utilisait le récepteur CD4 pour entrer dans sa cellule cible. Après quelques expériences, ils ont remarqué que la liaison du virus à ce récepteur n'était pas suffisante pour que le virus entre dans la cellule. Quelques années plus tard, ils ont découvert l'association à un corécepteur (soit CCR5 ou CXCR4). Ces deux interactions sont nécessaires pour l’infection de la cellule cible. Comme il existe dans la population une mutation naturelle dans le CCR5 qui protège les gens contre l'infection, les compagnies pharmaceutiques se sont penchées sur cette cible. Le maraviroc a été découvert par les scientifiques de la compagnie Pfizer. Ils ont balayé leur banque de molécules à la recherche d'un composé qui irait se lier au CCR5. Ils en ont ressorti un composé qui se nomme imidazopyridine (UK 107,543). Par la suite, ils ont fait diverses manipulations de ce composé pour qu'il soit plus spécifique au CCR5, qu'il ait une meilleure biodisponibilité pour que la molécule soit prise oralement et qu'elle soit mieux absorbée, bref qu'elle soit plus efficace. Une des molécules qu’ils en ont tirées est le maraviroc (UK-427,857). Ce composé a un poids moléculaire de , il est modérément lipophile et il est basique. Après différentes études cliniques, le maraviroc a été approuvé en par la Fédération américaine des aliments et des drogues (FDA).
Mutation Delta 32 Ce qui a mis sur la piste des antagonistes des récepteurs CCR5 comme maraviroc, est la mutation naturelle qui se retrouve dans la population caucasienne. Elle est retrouvée de 15 à 20 % à l’état hétérozygote chez cette population et à 1 % à l’état homozygote. Cette mutation confère une résistance aux souches de VIH-1 qui utilisent le CCR5 comme corécepteur. En effet, cette mutation est une délétion de 32 nucléotides qui résulte en une protéine CCR5 tronquée qui ne sera pas exprimée à la surface des cellules exprimant habituellement ce récepteur. L’état homozygote confère donc une très grande protection contre l’infection même si certaines exceptions peuvent survenir. La mutation hétérozygote (quant à elle) entraîne une progression plus lente de la maladie.
Mécanisme d’action Comme mentionné plus tôt, le VIH utilise un corécepteur pour infecter les cellules. Ce corécepteur peut être de deux natures : soit CCR5 soit CXCR4. Ce sont des récepteurs de chimiokines. Les chimiokines sont de petites protéines solubles qui jouent un rôle dans l’attraction des leucocytes selon un gradient de concentration durant la réponse inflammatoire. On divise leurs récepteurs en deux classes selon la position des cystéines (CC ou CXC). La reconnaissance de ces récepteurs est faite chez le virus par une portion de la gp120 de la membrane virale nommée V3 qui est d’environ 35 acides aminés. Les virus CXCR4 sont caractérisés par un acide aminé chargé positivement aux positions 11 et/ou 25 dans cette boucle V3, tandis que le virus CCR5 n’en a pas. Selon cette boucle, le virus utilise soit CCR5 soit CXCR4 pour l’interaction avec la cellule et cela détermine son tropisme. Il est possible pour la même particule virale d’utiliser les deux récepteurs (tropisme mixte). Dans le cas du maraviroc, il se lie sélectivement au récepteur CCR5. Il empêche donc l’entrée des virus de ce tropisme. Il n’a aucun effet sur les virus à tropisme CXCR4 ou à tropisme mixte. Dès lors, il est essentiel de faire le test de tropisme avant d’ajouter le maraviroc au traitement. De plus, le maraviroc est utilisé contre le VIH-1 seulement. Il a aussi été testé sur divers sous-types de ce virus et il est efficace autant sur le sous-type B que sur les sous-types non-B. Il n’y a pas non plus de restriction par rapport à l’emplacement géographique de la provenance du virus.
Tropisme La plupart des virus, qui sont transmis lors de l’infection au VIH, sont des virus à CCR5 tropisme. Ce sont eux qui domineront durant la majeure partie de la maladie. Ils sont la population présente durant la phase asymptomatique. Il y aura apparition du tropisme CXCR4 environ dans 60 % des cas d’infection dans les phases les plus tardives de la maladie. Par contre, on ne peut pas associer la présence de ce dernier tropisme avec l’aggravation de la maladie. Le laboratoire Monogram Biosciences en Californie (États-Unis) commercialise un test prédictif de la sensibilité potentielle d'un malade aux différents traitements anti-VIH dont le maraviroc (Trofile pour les malades ayant plus de 1000 copies du virus dans le sang circulant et Trofile DNA pour les malades prouvés, atteints par le VIH mais ayant une charge virale indétectable).
Résistance Les constantes mutations du virus, qui entraînent la résistance aux diverses molécules sur le marché, sont un grand défi pour la science. Malheureusement, le maraviroc n’échappe pas à ces résistances. La résistance naturelle au maraviroc n’est pas tellement présente puisqu’il a un large spectre d’action. Par contre, une résistance peut apparaître à la suite du traitement. Il existe deux mécanismes utilisés par le virus pour faire des mutations. Le plus utilisé est d’avoir plusieurs mutations dans la boucle V3 de la gp120 et ailleurs dans cette même protéine. Ces mutations résulteraient en l’entrée du virus par interaction avec le CCR5 même si le maraviroc y serait lié.
Le deuxième mécanisme serait l’échappement au maraviroc par le changement vers le CXCR4 tropisme. En effet, il serait possible pour le CCR5 de muter en faisant divers changements dans sa portion V3 de sa gp120 qui entraîneraient une reconnaissance de CXCR4 plutôt que de CCR5. Ceci diminue son activité virale. On ne sait toutefois pas à quelle fréquence cela survient. Une des difficultés vient de l’apparition du CXCR4 tropisme qui existe dans le cours normal de l’infection chez environ 60 % des cas. Il est donc difficile de voir une corrélation entre l’administration du maraviroc et le changement de tropisme par mutation du CCR5 vers le CXCR4. Il serait possible que les virus CXCR4 soient déjà présents mais en très faible quantité pour qu’ils ne soient pas détectés par le test de tropisme et que ces virus soient sélectionnés à cause du maraviroc. À ce moment, le trop grand nombre de CXCR4 pourrait faire échouer le traitement. Durant les études cliniques (MOTIVATE 1 et 2), chez les personnes recevant du maraviroc, en comparaison avec le groupe ayant reçu un placebo, le compte de cellule CD4 était meilleur même si à la fin de l’essai, il y avait des CXCR4 tropismes. De plus, chez les personnes recevant le traitement, il y avait moins de clones CCR5. Ceci indique l’efficacité du maraviroc.
Monographie
Description Les comprimés sont de forme ovale, biconvexe et ont une couleur bleue. Les comprimés contiennent soit , soit de maraviroc.
Administration La dose habituelle de maraviroc est de deux fois par jour. Ces recommandations ont été faites à la suite d'une étude clinique (MOTIVATE 1 et 2) qui a démontré que c’est à cette dose que la réponse virologique était la meilleure. On donnera la même dose pour des gens qui prennent d’autres types d’antiviraux. On ajuste la dose en fonction des autres médicaments qui sont administrés en concomitance. On diminuera la dose à deux fois par jour si on l’administre avec un inhibiteur du CYP3A4 puisque le médicament sera métabolisé moins vite et donc restera plus longtemps actif dans le corps. Au contraire, on augmentera la dose à deux fois par jour si on l’administre avec un inducteur du CYP3A4 puisque le médicament sera métabolisé plus vite et donc n’aura pas le temps de faire son action. Aucun test n’a été fait chez les enfants, par conséquent le maraviroc ne doit pas leur être administré.
Absorption La biodisponibilité d’une dose de est de 23 %. Il faut environ 0,5 à 4 heures pour que le maraviroc atteigne sa concentration maximale dans le plasma. Ce médicament peut être pris avec ou sans nourriture.
Distribution Son volume de distribution est de . Le maraviroc présente une affinité modérée pour l’albumine. Il se lie à environ 76 % des protéines plasmatiques humaines. Il est environ 10 % de la concentration plasmatique libre du liquide céphalorachidien selon des données recueillies chez les rats.
Biotransformation Le maraviroc est surtout métabolisé par le foie, plus précisément par le cytochrome P450 (CYP3A4) s’y trouvant. Les métabolites qui en découlent ne sont pas actifs contre le VIH.
Élimination La demi-vie du maraviroc est d’environ 14 à 18 heures. On retrouve dans l’urine 20 % du médicament et dans les selles on retrouve 78 % de ce dernier.
Effets indésirables Le maraviroc a une très grande affinité pour les récepteurs CCR5 et donc entraîne très peu d’effets secondaires. Les effets indésirables rencontrés le plus fréquemment sont : la diarrhée, les nausées et les céphalées. Tous étaient d’intensité légère à modérée. Les études cliniques (MOTIVATE 1 et 2, MERIT) n’ont pas révélé d’hépatotoxicité. Sans une trop grande incidence, il augmente les infections aux virus de l’herpès, les infections hautes du tractus respiratoire, les sinusites et les infections à l’influenza en comparaison avec le groupe recevant le placebo. Le blocage des récepteurs CCR5 peut amener la diminution de l’immunité et augmente les risques de développement de tumeurs. Durant les études cliniques, on a révélé un plus grand nombre de développement symptomatique de la fièvre du Nil occidental chez les gens ayant une mutation delta 32. Le blocage du CCR5 doit donc être surveillé.
Études cliniques Pour l’instant, comme il n’y a pas de vaccin de disponible sur le marché pour enrayer la maladie, il existe trois façons possibles de réduire la transmission du VIH. La première façon est celle qui a été décrite jusqu’à maintenant, c’est-à-dire le traitement des gens infectés pour diminuer le taux de virions dans les sécrétions. Plusieurs études sont en cours pour toujours améliorer les molécules, en connaître parfaitement leurs mécanismes et leurs effets nocifs ou indésirables. La deuxième façon est la prophylaxie post-exposition qui peut se faire grâce à certaines molécules prises oralement. La troisième façon est la prophylaxie pré-exposition, c’est-à-dire avant d’être en contact avec le virus. Elle peut se faire soit topique (par exemple par des gels vaginaux) soit oralement.