Le franchissement de la barrière hémato-encéphalique concerne l'introduction des médicaments dans le système nerveux central. C'est une barrière dynamique, qui contrôle par des processus d'influx (entrée) et d'efflux (sortie) quelles molécules présentes dans le sang à partir des aliments, médicaments, drogues, xénobiotiques pourront passer dans le milieu liquide qui baigne le cerveau, le liquide cérébrospinal (Article de revue). Environ 98 % des médicaments envisageables pour soigner le système nerveux central, et tout particulièrement le cerveau, ne la franchissent pas (Article de revue).
Présentation générale
thumb|350px|Schémas : haut, gauche : cerveau ; droite : coupe d'un capillaire sanguin ; bas, droite : endothélium ; gauche : jonction étanche entre cellules endothéliales.
Peu de substances passent spontanément avec une certaine efficacité : ce sont des médicaments composés de petites molécules lipophiles, efficaces pour certains troubles affectifs comme la dépression, pour l’épilepsie ou pour les douleurs chroniques.
Mais il n'existe aucun médicament contre les maladies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la chorée de Huntington ou la sclérose latérale amyotrophique. Pour les tumeurs du cerveau, les accidents vasculaires cérébraux, les lésions de la moelle spinale ou les enfoncements du crâne, on ne connaît aucune thérapeutique médicamenteuse. Dans les syndromes survenant chez l'enfant comme l'autisme, les maladies lysosomales, le syndrome de l'X fragile ou l'ataxie, la barrière hémato-encéphalique présente un obstacle qui empêche jusqu'à maintenant les propositions de thérapie médicamenteuse (Article de revue). Même pour des maladies telles que la sclérose en plaques, la progression de la maladie dans le système nerveux central ne peut pas être arrêtée, car les médicaments administrés n'agissent que sur les nerfs périphériques.
En principe, beaucoup de ces maladies pourraient être traitées par des médicaments, par exemple sur la base d'enzymes, de gènes ou de protéines fabriquées par génie génétique – si l’on pouvait leur faire franchir la barrière hémato-encéphalique. Mais une thérapie n'est possible que si la substance peut pénétrer en concentration thérapeutiquement efficace sur la cible – ici le système nerveux central. C'est pourquoi on recherche intensivement depuis des décennies des méthodes pour permettre le transport de médicaments par contournement, ou franchissement – dans l’idéal sélectif – de la barrière hémato-encéphalique (Article de revue). Toute une série de stratégies pour franchir la barrière hémato-encéphalique ont été mises au point, ou sont en cours de mise au point (Article de revue) (Article de revue).
Franchissement mécanique : injection intrathécale ou intraventriculaire
La première idée pour transporter un médicament dans le système nerveux central en contournant la barrière hémato-encéphalique est de l’injecter directement dans le liquide cérébrospinal sous les méninges (injection intrathécale) ou directement dans les ventricules cérébraux (injection intraventriculaire). Le médicament atteint alors son but sans obstacle. On utilise ce procédé par exemple pour la chimiothérapie intrathécale, en particulier avec méthotrexate, cytarabine et cortisol, particulièrement chez les patients souffrant de leucémie lymphoblastique aiguë et de lymphomes agressifs. Ces trois substances sont injectées ensemble dans le liquide cérébrospinal en chimiothérapie intrathécale triple en cas de lymphome agressif.
L'administration intrathécale de médicaments est significativement plus délicate et pour beaucoup de patients plus désagréable que la simple injection intraveineuse. En outre, il existe pour l'opérateur dans ce type d'intervention des exigences d'hygiène et d'habileté technique bien plus élevées, en raison des risques substantiels d'infection ou de blessure. Par l'injection de formes retard des médicaments, on peut espacer dans le temps les injections, par exemple toutes les deux semaines. Il est encore plus pratique d'utiliser un réservoir Ommaya ou Rickham, implanté sous la peau. De manière semblable, il existe des pompes à médicaments implantables. Dans des états de souffrance très aiguë, cette méthode peut être utilisée pour administrer des doses convenables de morphine. On peut également utiliser dans ce genre une pompe à baclofène pour le traitement intrathécal de patients spastiques, par exemple atteints de sclérose en plaques . La méthode a été utilisée pour la première fois en 1984 et est maintenant établie (Article de revue).
La forme galénique des substances médicamenteuses administrées par voie intrathécale est en général spécialement adaptée à cette voie. Par exemple, elle ne doit pas contenir de bactéricides, ni toute une série de substances adjuvantes usuellement ajoutées dans les médicaments pour injections intraveineuses (Article de revue).
Pour quelques maladies, l'injection intrathécale ou intraventriculaire permet une thérapie efficace. Mais pour le traitement des tumeurs du cerveau, ces deux méthodes de franchissement de la barrière hémato-encéphalique n'est pas appropriée, en raison de la diffusion des médicaments limitée à quelques millimètres dans le parenchyme cérébral (Article de revue) (Article de revue).
Une brèche expérimentale et utilisable en thérapeutique dans la barrière hémato-encéphalique est formée par les nerfs crâniens pénétrant dans le cerveau. Il a ainsi pu être démontré que par exemple des neurotrophines, des neuropeptides, de l'insuline, des cytokines et même de l'ADN, administrés par le nez, peuvent pénétrer le long des nerfs olfactifs dans le système nerveux central. On a même pu faire entrer avec succès des cellules souches dans le cerveau par cette voie.
Modulation des interactions entre molécules et cellules endothéliales
L'intégrité de la barrière hémato-encéphalique est une condition de vie ou de mort pour tous les vertébrés. Pour beaucoup de médicaments qui doivent exercer leur action à l'extérieur du système nerveux central, l'imperméabilité de la barrière hémato-encéphalique est un critère important pour l'autorisation de mise sur le marché, afin d'exclure tout effet secondaire éventuellement important qui pourrait se produire sur le système nerveux central, en particulier dans le cas de prise du médicament pour une longue durée. À l'opposé, la barrière hémato-encéphalique représente un obstacle encore infranchissable pour beaucoup de composés que l'on pourrait souhaiter utiliser pour soigner les maladies neurologiques. On peut envisager d'agir soit chimiquement sur les molécules du médicament, soit en général par voie physique sur les propriétés de la barrière hémato-encéphalique durant le traitement, des moyens visant à desserrer les jonctions serrées assurant l'étanchéité entre cellules endothéliales voisines.
Lipophilisation
Le pouvoir de diffusion d'une molécule à travers les endothéliums de la barrière hémato-encéphalique est tout d'abord déterminé par sa lipophilie et sa taille. En ajoutant à une molécule des radicaux lipophiles, on peut améliorer sa capacité à pénétrer dans le cerveau. Un exemple classique est la diacétylation de la morphine, une substance naturelle, en diacétyl-morphine ou héroïne. L'héroïne (logP = 1,12) pénètre 25 fois plus facilement dans le cerveau que la morphine (logP = 0,2. Voir Table 1). Des résultats semblables sont obtenus pour l’indice d'absorption cérébrale (BUI selon le sigle anglais) obtenus avec morphine, codéine ou héroïne marquées radioactivement et injectées dans la carotide. Pour la morphine, le BUI n'est pas mesurable, pour la codéine il est de 24 % et pour l’héroïne de 68 %. Il est à noter que la codéine et l'héroïne sont débarrassées de leurs radicaux superflus dans le cerveau et y agissent sous forme de morphine.
Ce concept de prodrogue peut même conduire à une amélioration de l'accès au cerveau de molécules peptidiques.
Mais il ne s'applique pas à des molécules de masse molaire supérieure à , car la taille de ces molécules ne leur permet plus de traverser la barrière hémato-encéphalique par diffusion. En outre, la lipophilisation entraîne une dégradation significative de la solubilité de la matière en milieu aqueux. Par voie orale, on ne peut absorber par le tube digestif que des substances dissoutes. La lipophilisation entraîne en outre une pénétration accrue dans des cellules autres que celles du cerveau. Enfin, la lipophilisation est inefficace contre les transporteurs d'efflux qui éliminent de l'endothélium capillaire les substances y qui sont entrées par diffusion.
Utilisation des transporteurs
thumb|left|La L-Dopa passe à travers la barrière hémato-encéphalique au moyen du transporteur LAT1. thumb|left|La dopamine ne peut pas franchir la barrière hémato-encéphalique
Au sein de l’endothélium des capillaires sanguins, qui forment la barrière hémato-encéphalique, il existe de nombreux systèmes de transport, destinés à approvisionner le cerveau avec des substances pour la plupart hydrophiles. Une idée pour faire entrer des substances actives dans le cerveau consiste à utiliser ces transporteurs. Ceci est fait par exemple dans le cas de la maladie de Parkinson. Dans cette maladie, les patients souffrent d'un manque du neurotransmetteur dopamine. Mais la fourniture de dopamine s'avèrerait sans effet, car la dopamine ne peut passer la barrière hémato-céphalique. Mais si par contre, on administre de la L-Dopa, un acide non protéinogène, il est transporté par le transporteur LAT-1 dans le cerveau et là, immédiatement transformé chimiquement en dopamine. Le transporteur LAT-1 appartient à la famille des transporteurs LNAA (sigle anglais de Large Neutral Amino Acid). Le même mécanisme utilisant des transporteurs LNAA s'applique à l'antiépileptique gabapentine, à l'antihypertenseur α-méthyldopa et aux cytostatiques melphalane et acivicine.
Un autre exemple est présent dans la maladie d'Alzheimer où des travaux in vivo indiquent que cibler le récepteur de la transferrine permet l’endocytose massive dans les cellules endothéliales du cerveau formant la barrière hémato-encéphalique.
La limite supérieure de masse pour l'utilisation des systèmes de transport existants se situe vers .
Vectorisation
Une autre voie pour faire franchir la barrière hémato-encéphalique à un médicament est la vectorisation (Article de revue). Ce principe repose sur l’observation que certaines macromolécules, comme la transferrine, la lipoprotéine de basse densité et l’insuline, et certains virus comme l'AAV peuvent traverser la barrière hémato-encéphalique par un processus en plusieurs étapes, la transcytose à récepteurs. Des récepteurs spécifiques se trouvent à la surface des cellules endothéliales, vers la lumière du capillaire. Si une macromolécule est reconnue, elle est englobée par la paroi cellulaire, qui se déforme en puits, puis se ferme en une vésicule. Cette vésicule est transportée vers l’autre côté de la cellule, et ouverte pour libérer la macromolécule. Si on lie une molécule active à cette macromolécule, on peut utiliser cette transcytose à récepteurs pour la faire pénétrer dans le cerveau.