Les statines (ou inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase) forment une classe d'hypolipémiants, utilisés comme médicaments pour baisser la cholestérolémie, notamment dans le cadre des maladies cardiovasculaires ce qui permet de diminuer le risque de récidive.
Consommées , les statines sont parmi les médicaments les plus vendus au monde.. Leur efficacité et leur innocuité ont longtemps fait l'objet de controverses, mais elles sont désormais reconnues comme un des traitements les plus sûrs et efficaces pour diminuer le risque de mort cardiovasculaire.
Molécules
Les statines comprennent :
la mévastatine (1976, jamais commercialisée) ; la lovastatine (1987), la plus ancienne à avoir été utilisée, désormais quasiment obsolète et extraite de la levure de riz rougeLevure de riz rouge, sur le site passeportsante.net, consulté le 25 octobre 2013. ; la pitavastatine (1987) ; la simvastatine (1988) ; la pravastatine (1991) ; la fluvastatine (1994) ; l'atorvastatine (1997) ; la cérivastatine (1998), retirée du marché en 2001 à cause de ses effets secondaires graves (nombre élevé de cas de rhabdomyolyse avec insuffisance rénale aiguë et décès), en particulier en association avec des fibrates ; la rosuvastatine (2003).
Indications
Ces molécules sont efficaces dans la diminution du taux de cholestérol dans le sang, en particulier le taux de LDL-cholestérol.
Elles diminuent le risque de survenue Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy , Paaladinesh Thavendiranathan, Akshay Bagai, M. Alan Brookhart, Niteesh K. Choudhry, Arch Intern Med. 2006;166:2307-2313.<ref name="tayl"> Taylor F, Ward K, Moore THM et Als. [http://www2.cochrane.org/reviews/en/ab004816.html Statins for the primary prevention of cardiovascular disease']', Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 1. Art. No.: CD004816. DOI: 10.1002/14651858.CD004816.pub4.</ref>Taylor F, Huffman MD, Macedo AF, Moore THM et al. Statins for the primary prevention of cardiovascular disease, Cochrane Database Syst Rev, 2013;1:CD004816 (prévention primaire, en particulier en cas d'insuffisance rénale chronique débutante Palmer SC, Craig JC, Navaneethan SD et al. , Ann Intern Med, 2012;157:263-275.) ou de récidive (prévention secondaire) de maladies résultant du rétrécissement ou de l'occlusion d'artères (infarctus du myocarde, angine de poitrine, artériopathie oblitérante des membres inférieurs, accident vasculaire cérébral). Cet effet est objectivable quel que soit le niveau de cholestérol initial : si ce dernier est normal ou bas, l'administration de statines diminue encore le taux de LDL-cholestérol ainsi que le risque cardiovasculaire Cholesterol Treatment Trialists' (CTT) Collaboration. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from 170000 participants in 26 randomised trials, Lancet, 2010;376:1670-1681. La réduction du risque concerne cependant essentiellement les accidents cardiaques, le risque de survenue d'accidents neurologiques (accidents vasculaires cérébraux) ne semblant pas significativement modifié Manktelow BN, Potter JF. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence, Cochrane Database Syst Rev, 2009;CD002091..
Elles pourraient (du moins à forte dose) contribuer à une réduction partielle de l'athérome Nicholls SJ, Ballantyne CM, Barter PJ et al. Effect of two intensive statin regimens on progression of coronary disease, N Engl J Med, 2011;365:2078–2087 mais elles semblent augmenter les calcifications des plaques de ce dernier Puri R, Nicholls SJ, Shao M et al. Impact of statins on serial coronary calcification during atheroma progression and regression, J Am Coll Cardiol, 2015;65:1273–1282..
Il existe de nombreuses études concernant l'efficacité (ou l'inefficacité) de l'une ou l'autre des statines sur un ou plusieurs paramètres. Il n'est actuellement pas complètement clair si l'éventuelle diminution du risque vasculaire est un effet de « classe » (toutes les statines seraient équivalentes), ou si chaque molécule a un effet propre qui peut donc différer dans son efficacité.
Les statines seraient pour les personnes atteintes d'hypercholestérolémie familiale (forme génétique rare résultant d'une mutation du gène codant le récepteur au LDL) une avancée majeure dans la restauration d'une espérance de vie comparable à celle des personnes non atteintes dans le cadre d'une prévention primaire complète (régime alimentaire, activité physique, contrôle d'autres facteurs de risque cardiovasculaire) Versmissen J, Oosterveer DM, Yazdanpanah M BMJ. 2008;337:a2423..
Finalement l'indication des statines a été fixée par différentes recommandations publiées par des sociétés savantes, la dernière datant de 2018, rédigée par l'American College of Cardiology et l'American Heart Association Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines, Circulation, 2018;138:e1082–e1143.. Les patients cibles sont ceux ayant une maladie cardiovasculaire, ceux porteurs avec une augmentation importante du LDL cholestérol (supérieure à ), les diabétiques et ceux qui ont un risque jugé important de survenue d'une maladie cardiovasculaire, jugée par le calcul des facteurs de risque cardiovasculaire à l'aide d'un score. Les différences essentielles avec les versions précédentes des autres recommandations sont qu'une valeur cible de taux de LDL cholestérol à atteindre est fixée, suivant les cas, à /L. L'utilisation d'un score de risque non testé dans cette indication est possiblement critiquable dans sa mise en œuvre chez des patients autres que ceux pour lesquels il a été initialement conçu Keaney JF, Curfman G, Jarcho JA, « » N Eng J Med, 2013..
Choix d'une statine Il n'existe pas de mise en évidence flagrante de différence entre les molécules, que ce soit concernant la réduction de mortalité ou de survenue d’accident cardiovasculaireHaute autorité de santé, Bon usage des médicaments - Prévention cardiovasculaire : le choix de la statine la mieux adaptée dépend de son efficacité et de son efficience, 2012.. L'une des seules études compare l'atorvastatine à à la pravastatine à avec une réduction supérieure du risque cardiaque uniquement lorsque le LDL cholestérol est élevé Giraldez RR, Giugliano RP, Mohanavelu S. « » JACC 2008;52:914-920..
En prévention primaire, une efficacité sur la morbi-mortalité a été prouvée pour la simvastatine, la pravastatine, l'atorvastatine et la rosuvastatine. En prévention secondaire, les statines ayant une efficacité prouvée sur la morbi-mortalité sont la simvastatine, la pravastatine et la fluvastatine. Les autres statines n'ont pas prouvé leur efficacité en ce sens (non pas que les études soient négatives mais surtout parce qu'elles n'ont pas été faites ou publiées).
Les statines les plus anciennes sont les statines sur lesquelles on a le plus de recul, le plus de renseignement au niveau des effets secondaires et celles qui sont disponibles en version générique, les moins chères.
Concernant le critère intermédiaire de la diminution de LDL, l'efficacité semble variable suivant la statine choisie, mais les données proviennent essentiellement d'études séparées et non pas de comparaisons directes entre plusieurs statines sur une même population. Ainsi, à dose maximale usuelle, les statines faisant le plus baisser le LDL sont, par ordre décroissant, la rosuvastatine, l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine et la fluvastatine Smith MEB, Lee NJ, Haney E, Carson S, Drug class review: HMG-CoA reductase inhibitors (statins) and fixed-dose combination products containing a statin. Final report, Update 5. Portland: Oregon Health & Science University, November 2009.. Ceci ne signifie pas qu'une molécule permettant une diminution plus importante du LDL ait un effet plus important sur des critères comme la mortalité ou la survenue d'événements cardiovasculaires, ce qui reste à prouver comme dit plus haut.
Controverses Certains. soulignent que les recommandations anciennes« », JAMA 2001;285:2486-97. tendant à viser un taux optimal de cholestérol (plus particulièrement sa fraction LDL) par les statines ne sont en fait étayées par aucune étude, ces dernières ayant toujours été réalisées à des doses fixes de statines quel que soit le taux initial de cholestérol, la baisse de ce dernier n'étant pas un objectif. Ce reproche ne peut plus être fait aux recommandations américaines de 2013.
L'intérêt et l'utilité des statines ont été contestés par un certain nombre de chercheurs et de cliniciens, dont le cardiologue Michel de Lorgeril qui dénonce un conflit d'intérêts entre les médecins experts recommandant l'emploi des statines et l'industrie pharmaceutique. Michel de Lorgeril dénonce aussi ce qu'il appelle le « cholestérol delirium », en déplorant que la guerre menée contre le cholestérol occulte les autres facteurs de risque comme notamment le mode de vie, l'alimentation de type occidental et la sédentarité..
Les professeurs Bernard Debré, urologue, et Philippe Even, président de l'institut Necker, affirment en 2012 dans le Guide des utiles, inutiles ou dangereux. que les statines sont un médicament sans utilité dans la plupart des cas. Philippe Even déclare dans une interview à ce sujet : , Philippe Even explique ainsi que le cholestérol n'aurait pas de rôle dans les maladies cardiovasculaires, ce qui est, précise-t-il, à contre-courant des habitudes prises. Le livre a cependant été très critiqué dans les milieux hospitaliers pour certaines approximations scientifiques mais mieux perçus par les médecins généralistes tels le docteur et blogueur Dominique Dupagne, qui précise toutefois qu'à ses yeux le livre , ou le professeur Vincent Renard, président du Collège national des généralistes enseignants, malgré, selon lui, ..
En réponse à ces contestations, la Haute Autorité de santé a publié, en février 2013, un communiqué de presse. clarifiant son point de vue après analyse de nombreuses études scientifiques : elle y affirme que le bénéfice des statines en prévention secondaire et dans le cas des patients à haut risque cardiovasculaire en prévention primaire ne peut être remis en question. Elle y admet par ailleurs qu'il a existé en France un , quand il est fondé sur le seul chiffre du cholestérol ou du LDL cholestérol (déclaré alors abusivement comme malgré son rôle physiologique) chez des patients par ailleurs à faible risque, ce qui arrive quand le patient n'a pas d'autre facteur de risque ou un cholestérol HDL élevé, en même temps qu'un .
Une controverse sur le ratio bénéfice/risque clinique des statines est survenue dans la littérature médicale internationale d'octobre 2013 à mars 2014.. Une étude britannique a montré que cette polémique a provoqué une hausse de 11 % dans l'arrêt des traitements au Royaume-Uni, mais que ce phénomène s'est atténué six mois après..
En septembre 2016 leur utilité est « revue à la hausse », dans The Lancet, par le Pr Rory Collins de l'université d'Oxford et 27 chercheurs anglais, américains et australiens qui ont passé en revue les nombreuses études randomisées publiées sur les statines..
Selon une synthèse de 18 essais randomisés contrôlés publié en 2022, l'effet bénéfique des statines sur la mortalité toutes causes confondues est compris entre 2 % et 13 % après une utilisation de 1 à 6 ans.. En 2026, une étude portant sur l'atorvastatine confirme l’intérêt du traitement en diminuant significativement le risque cardiovasculaire (infarctus, AVC) chez les patients âgés de 70 ans et plus.
Pharmacologie