La guerre civile de Byzance (1341-1347) opposa lors du décès de l’empereur Andronic III les partisans du régent désigné, Jean VI Cantacuzène, aux tuteurs du jeune Jean V Paléologue, âgé de neuf ans, c’est-à-dire l’impératrice douairière Anne de Savoie, le patriarche de Constantinople Jean XIV Kalékas et le mega dux Alexis Apokaukos. Divisant la société byzantine selon les classes sociales, elle mit aux prises l’aristocratie qui appuyait Jean VI et les classes moyenne et populaire qui appuyaient la régence. Elle se déroula dans le contexte d’une querelle religieuse où les partisans de Cantacuzène étaient généralement partisans de la doctrine mystique de l’hésychasme.
À la mort d’Andronic III en , son principal conseiller et ami, Jean Cantacuzène, fut nommé régent pour le jeune Jean V encore mineur. Alors que Cantacuzène était absent de Constantinople, un coup d’État mené au mois de septembre par Alexis Apokaukos et le patriarche Jean XIV obtint l’appui de l’impératrice Anne et établit une nouvelle régence. En réponse à ce défi, l’armée et les partisans de Cantacuzène proclamèrent ce dernier coempereur en octobre, jetant les bases d’un conflit armé.
Les forces de la nouvelle régence semblèrent prévaloir au cours des premières années du conflit. À la suite de nombreux soulèvements anti-aristocratiques, notamment ceux des Zélotes de Thessalonique, la plupart des villes de Thrace et de Macédoine tombèrent aux mains de la régence. Cantacuzène réussit à renverser la situation avec l’aide d’Étienne Dušan de Serbie et d’Umur Bey, émir d’Aydin. En 1345, malgré la défection de Dušan qui passa dans le camp opposé et le retrait d’Umur, il parvint à conserver ses gains grâce à l’appui du sultan ottoman Orhan. Le meurtre du mega dux Apokaukos, principal responsable de l’administration, en porta un dur coup à la régence. Proclamé formellement empereur à Andrinople en 1346, Cantacuzène entra dans Constantinople le . Au terme de l’accord passé avec ses adversaires, il devait régner pendant une période de dix ans à titre d’empereur principal et de régent, puis à la majorité de Jean V, comme coempereur avec ce dernier. En dépit de cette apparente victoire, la reprise de la guerre civile força Jean VI à abdiquer et à se retirer dans un monastère où il se fit moine en 1354.
Les conséquences de cette longue guerre civile s’avérèrent désastreuses pour l’empire qui avait retrouvé une certaine stabilité sous Andronic III. Sept ans de guerre civile, les maraudages incessants d’armées présentes sur son territoire, l’agitation sociale et l’apparition de la peste dévastèrent Byzance. Ce conflit permit également à Étienne Dušan de conquérir l’Albanie, l’Épire et la plus grande partie de la Macédoine jetant ainsi les bases d’un nouvel empire serbe alors que l’Empire bulgare s’emparait des territoires au nord du fleuve Évros.
Toile de fond : Byzance au thumb|upright|alt=Andronic II|Fresque représentant Andronic II présentant une charte de privilèges au monastère St. Jean Baptiste près de Serrès.
Jadis tout-puissant, l’empire byzantin traversait en 1341 une période difficile. Constantinople était bien redevenue la capitale d’un empire qui avait recouvré sous le règne de Michel VIII Paléologue (empereur 1259 – décédé 1282) une partie de sa gloire passée, mais ce ne fut qu’au prix d’un complet épuisement des finances publiques, si bien que l’empire reprit la voie du déclin sous le successeur de Michel, Andronic II Paléologue (empereur 1282 – décédé 1328). Bientôt, les dernières possessions byzantines d’Asie mineure tombèrent aux mains des Turcs où s’affirmait le nouvel émirat ottoman. Ces défaites entraînèrent l’exode d’un grand nombre de réfugiés vers les provinces byzantines d’Europe où la Compagnie catalane ravageait les domaines impériaux. Les impôts furent augmentés pour pouvoir payer les différents tributs exigés par les ennemis de l’empire. Tant pour renverser cette situation que par recherche de gloire personnelle, le petit-fils de l’empereur et son successeur désigné, Andronic III Paléologue se révolta et, avec l’appui d’un groupe de jeunes aristocrates menés par Jean Cantacuzène et Syrgiannès Paléologue, il déposa son grand-père après une série de conflits au cours des années 1320. Mais si le conflit chassa l’empereur du pouvoir, il eut aussi pour conséquence de permettre aux voisins serbes, bulgares, turcs, génois et vénitiens, de s’emparer de divers territoires impériaux tout en augmentant leur influence au sein même de l’empire..
Durant le règne d’Andronic III Paléologue (empereur 1328 – décédé 1341), Jean Cantacuzène exerça la fonction de grand domestique, c’est-à-dire de commandant en chef des armées. Les relations entre les deux hommes demeurèrent étroites si bien qu’en 1330 lorsque Andronic III tomba malade (le futur Jean V ne devait naitre qu’en 1332), il insista pour que Cantacuzène soit proclamé empereur ou régent à sa mort.. Ces liens se renforcèrent encore lorsque le fils ainé de Cantacuzène, Matthieu, épousa Irène Paléologue, une cousine de l’empereur au printemps 1341..
Contrairement à Andronic II qui avait licencié l’armée et la marine byzantine et avait accordé sa faveur aux moines et aux intellectuels, Andronic III s’avéra un général énergique et mena lui-même les armées au combat. Sa première campagne contre les Ottomans, en 1329, devait tourner au désastre lors de la bataille de Pélékanon, à la suite de quoi les positions byzantines en Bithynie s’effondrèrent. Des engagements subséquents dans les Balkans permirent toutefois de redresser l’empire chancelant d’Andronic. La Thessalie et le despotat d'Épire, qui avaient été perdus pendant la quatrième croisade, revinrent à l’empire presque sans effusion de sang respectivement en 1328 et 1337. Grâce à l’aide d’Umur Bey, l’empire put reprendre l’ile de Lesbos des mains des Génois en 1335. Cette campagne devait marquer le début d’une longue alliance et d’une solide amitié entre les deux hommes.
L’empereur eut moins de succès lors de la guerre avec la Serbie qui dura de 1331 à 1334 et qui permit aux Serbes conduits par le renégat Serge Paléologue de s’emparer de plusieurs villes de Macédoine. Seuls l’assassinat de Serge et la menace d’une invasion hongroise força les Serbes à demander la paix. Le traité qui devait en résulter entre Andronic III et Étienne Dušan eut de profondes répercussions pour l’avenir des relations entre les deux pays. Pour la première fois, les Byzantins reconnaissaient les gains importants faits par les Serbes au détriment de l’empire dans les Balkans pendant le règne d’Andronic II. À la suite de ce traité, Étienne put transférer sa capitale plus au sud à Prilep et déplacer ainsi le centre de gravité de son royaume vers le Sud.
Même si la perte de l’Asie mineure s’avéra définitive, les succès remportés en Épire et en Thessalie conduisirent à un renforcement de l’empire dans les territoires grecs du sud des Balkans. Andronic III et Cantacuzène ambitionnaient également de reconquérir les principautés latines du sud de la Grèce pour établir, selon les mots de Donald MacGillivray Nicol « une unité administrative, petite mais compacte et administrativement gérable s’étendant du Cap Matapan jusqu’à Constantinople ».
La régence de Cantacuzène : de juin à septembre 1341 thumb|L'empire byzantin et ses voisins lors de la mort d'Andronic III.
Andronic III s’éteignit après une courte maladie dans la nuit du 14 au , à l’âge de 45 ans. Jean V, alors âgé de neuf ans, était le successeur naturel, mais n’avait pas encore été proclamé ni couronné coempereur. Cet état de fait créait un vide légal et posait la question de la direction du gouvernement de l’empire..
En vertu de la tradition, la régence devait normalement revenir à l’impératrice douairière. Cependant, sans y avoir été appelé officiellement, Cantacuzène se proclama régent et s’installa au palais impérial arguant de ses étroits rapports avec l’empereur défunt et du fait qu’il avait de facto la charge des affaires de l’État. C’était toutefois sans compter sur l’opposition qui se cristallisa autour du patriarche Jean XIV Kalékas, homme ambitieux déterminé à avoir voix à la direction de l’empire, de l’impératrice douairière Anne de Savoie qui, même après avoir accepté la régence de Cantacuzène, craignait que celui-ci ne dépossédât son fils et de l’ambitieux mega dux (amiral de la flotte) Alexis Apokaukos qui dirigeait également la bureaucratie. Celui-ci tenta d’abord de convaincre Cantacuzène de se proclamer empereur, espérant ainsi un nouvel avancement. Mais sur le refus de ce dernier, il changea d’allégeance et se rangea aux côtés de l’impératrice et du patriarche.
Selon Donald Nicol, Cantacuzène aurait pu assurer son autorité s’il était resté à Constantinople. Mais, en tant que régent et megas domestikos (général en chef de l’armée), il se devait de se porter aux devants des ennemis de l’empire désireux de profiter du décès d’Andronic. Étienne Dušan avait envahi la Macédoine, l’émir de Saruhan ravageait les côtes de la Thrace et le tsar Ivan-Alexandre de Bulgarie menaçait de déclarer la guerre. En juillet, Cantacuzène croyant à la loyauté d’Apokaukos quitta la capitale laissant ce dernier à la tête du gouvernement. La campagne s’avéra un grand succès : Étienne Dušan dut se retirer ; les envahisseurs turcs furent repoussés ; Ivan-Alexandre, menacé par une flotte de l’émir d’Aydin, dut renouveler son alliance avec Byzance. Enfin, Cantacuzène reçut une ambassade des barons de la principauté d'Achaïe venue lui proposer de reconnaitre sa suzeraineté en échange de la reconnaissance de leurs propriétés. Comme l’a reconnu Cantacuzène dans ses mémoires, c’était là une chance à saisir, car si la manœuvre réussissait, le duché d'Athènes, aux mains des Catalans, se rendrait presque automatiquement consolidant ainsi le contrôle de Byzance sur la Grèce.
Cantacuzène reçut alors des nouvelles alarmantes de Constantinople : à la fin d’août, Apokaukos avait tenté d’enlever et de retenir comme otage Jean V. À la suite de cela, il avait dû s’enfuir dans sa citadelle d’Épitabai où il était encerclé avec ses troupes. Cantacuzène retourna alors à Constantinople consulter l’impératrice au début de septembre. Après quelques semaines, il reprit le chemin de la Thrace pour préparer une campagne en Morée. En chemin, il s’arrêta à Épitabai où il rencontra Apokaukos, pardonna sa tentative et le restaura dans ses anciennes fonctions.
Le déclenchement de la guerre : automne 1341 De retour dans la capitale, l’amiral Apokaukos reprit ses intrigues en s’alliant au patriarche et à un groupe de nobles pour convaincre l’impératrice que Cantacuzène complotait pour la renverser ainsi que son fils. Sous l’autorité de l’impératrice, Jean Kalékas fut nommé régent et Apokaukos éparque de Constantinople. Les parents et partisans de Cantacuzène furent emprisonnés ou exilés et leurs biens confisqués. Bien que la femme et les enfants de Cantacuzène aient été en sécurité dans leur fief de Didymotique, la nouvelle régence assigna la mère de Cantacuzène, Théodora, en résidence surveillée où les privations qu’elle dut subir causèrent sa mort.
Lorsque le premier groupe de partisans qui avaient fui la capitale arrivèrent à Didymotique, Cantacuzène tenta de négocier avec la nouvelle régence, en vain toutefois. Il ne restait plus à l’armée et aux partisans de Cantacuzène qu’à proclamer celui-ci empereur, ce qu’ils firent le . Bien qu’il continuât à se présenter comme l'empereur associé à Jean V et à agir au nom de celui-ci, le seul fait de prétendre au trône suffit à déclencher la guerre civile.
Cantacuzène espérait encore pouvoir régler la question par la négociation. Mais ses envoyés furent systématiquement emprisonnés et ses partisans excommuniés par le patriarche Jean XIV. Le , la régence répondit à la proclamation de Cantacuzène comme empereur en procédant au couronnement solennel de Jean V.