vignette|350px|right|Figure 1: dans la réaction cyclol classique, deux groupes peptides sont liés par une liaison N-C, faisant du radical carboxyl un radical hydroxyl. Bien que cette réaction soit avérée chez quelques peptides cycliques, elle est contrariée par l'énergie libre, qui affecte la stabilisation en résonance des peptides. Cette réaction est à la base du modèle cyclol des protéines de Dorothy Wrinch. Le mécanisme cyclol est le premier modèle structural d'une protéine globulaire. Il a été imaginé par Dorothy Wrinch à la fin des années 1930, et repose sur trois hypothèses : d'abord, que deux groupes peptides peuvent se recombiner par une réaction cyclol (Figure 1); ce mécanisme est une version covalente de la liaison par pont hydrogène entre groupes peptide. Ces réactions avaient été observées sur des ergopeptides et d’autres composés ; deuxièmement que, sous les mêmes conditions, les acides aminés engendrent spontanément le plus possible de combinaisons cyclol, donnant naissance à des molécules cyclol (Figure 2) et des composés cyclol (Figure 3). Ces molécules et composés cyclol n'ont jamais été observés ; finalement, l'hypothèse pose que les protéines globulaires ont une structure tertiaire affectant celles de solides platoniciens ou de polyèdres semi-réguliers formés de composés cyclol saturés. On n'a jamais observé non plus de telles molécules.
Bien que les données recueillies depuis aient montré que ce modèle de structure des protéines globulaires devait être rectifié, plusieurs de ses prédictions ont été vérifiées : non seulement l'existence de la réaction cyclol elle-même, mais aussi l'hypothèse selon laquelle les interactions hydrophobes sont essentiellement responsables du repliement des protéines. Le mécanisme cyclol a stimulé de nombreux chercheurs dans l'étude de la structure et la chimie des protéines, et il est à la base de la plupart des interprétations de la double hélice de l'ADN et la structure secondaire des protéines. Enfin l'histoire des débats autour du modèle illustre comment les réfutations empiriques vivifient la méthode scientifique.
Contexte historique Au milieu des années 1930, les études analytiques par ultracentrifugation de Theodor Svedberg avaient montré que les protéines ont une structure chimique bien définie, et ne sont pas de simples agrégats de molécules plus petitesCf. . Ces mêmes études semblaient indiquer que le poids moléculaire des protéines permet de les classer par poids multiples communs de deux entiersCf. , de la forme Mw = 2p3q Da, où p et q sont deux entiers positifsCf. . Cela dit, il était délicat de déterminer le poids moléculaire exact et le nombre d'acides aminés d'une protéine. Svedberg avait aussi montré qu'en changeant de solvant, on pouvait décomposer une protéine en molécules moins lourdes, ce qu'on qualifie aujourd'hui de modification de structure quaternaireCf. .
La structure chimique des protéines était encore controversée à l'époqueCf. . L'hypothèse la plus généralement reçue (et qui s'avéra finalement correcte) était que les protéines sont des polypeptides linéaires, c'est-à-dire des polymères d'acide aminés non-ramifiés, connectés par liaisons peptidesCf. . Mais une protéine est une chaîne comportant typiquement des centaines de brins d'acides aminés — et plusieurs chercheurs éminents (au rang desquels Emil Fischer) doutaient alors de la stabilité en solution de macromolécules linéaires aussi longuesCf. Cf. . De nouveaux doutes s'élevèrent sur la nature polypeptidique des protéines car certaines enzymes décomposent les protéines mais non les peptides, tandis que d'autres enzymes décomposent les peptides mais non les protéines repliéesD'après . Les tentatives de synthèse de protéines in vitro s'avérèrent vaines, à cause de la chiralité des acides aminés, car les protéines naturelles ne comportent que des acides aminés lévogyres. C'est pourquoi on se mit à rechercher de nouveaux modèles chimiques de protéines : ainsi l'hypothèse diketopiperazine d'Emil AbderhaldenCf. Cf. . Toutefois, aucun autre modèle n'a à ce jour permis d'expliquer pourquoi les protéines ne donnent que des acides aminés et des peptides par hydrolyse et protéolyse. Comme Linderstrøm-Lang l'a mis en évidence, ces résultats de protéolyse montraient que les protéines dénaturées sont des polypeptides, mais on n'avait encore aucune information sur la structure des protéines repliées ; aussi, la dénaturation pouvait résulter d'une transformation chimique convertissant les protéines repliées en polypeptides.
Le processus de dénaturation des protéines (en tant que distinct de la coagulation) avait été découvert en 1910 par Harriette Chick et Charles James MartinCf. ; ; ; , mais sa nature restait mystérieuse. Tim Anson et Alfred Mirsky avaient démontré que la dénaturation est un processus réversible à deux étatsCf. qui affecte des groupes chimiques disponibles pour des réactions chimiques, notamment la décomposition par des enzymesCf. . En 1929, Hsien Wu a formulé l’hypothèse correcte selon laquelle la dénaturation correspond au dépliement de protéine, un pur changement de forme qui cependant rend les chaînes d'acides aminés vulnérables au solvant Preliminary reports were presented before the XIIIth International Congress of Physiology at Boston (19–24 August 1929) and in the October 1929 issue of the American Journal of Physiology.. L'hypothese de Wu avait d'ailleurs été formulée indépendamment en 1936 par Mirsky et Linus PaulingCf. ; néanmoins, les biologistes ne pouvaient exclure que la dénaturation corresponde à une transformation chimique de la protéine, une hypothèse parmi d'autres qui ne tomba en discrédit qu'à la fin des années 1950D’après D’après .
La cristallographie aux rayons X venait juste de se constituer en discipline en 1911, et son champ d'application, d'abord limité aux « sels » cristallins, progressait rapidement, jusqu'à permettre d'analyser des molécules complexes comme le cholestérol ; toutefois, même les plus petites protéines comptent plus de atomes, ce qui fait de la détermination de leur structure un puzzle redoutable. Ainsi, les données cristallographiques d'une petite protéine, l'insuline, avaient été obtenues dès 1934 par Dorothy Crowfoot Hodgkin, mais sa structure ne sera élucidée qu'à la fin des années 1960. Toujours est-il que dès les années 1930, les résultats de cristallographie aux rayons X avaient été obtenus pour une multitude de protéines fibreuses naturelles comme celles de la laine ou des cheveux (kératine) : William Astbury avait proposé de les interpréter à partir de structures secondaires comme le modèle de l'« hélice alpha » ou du « feuillet bêta. »
En ces années 1930, non seulement la structure des protéines restait incomprise, mais c'était aussi le cas pour les interactions physiques qui assuraient sa stabilité. Astbury supposait que la structure des protéines fibreuses restait stable grâce à l'action de liaisons par pont hydrogène agissant sur des feuillets bêtaCf. Cf. . Dorothy Jordan Lloyd avança à son tour que les protéines globulaires sont stabilisées par des liaisons par pont hydrogèneCf. Cf. en 1932, et cette théorie sera reprise plus tard par Alfred Mirsky et Linus Pauling. Mais à la fin d'une conférence prononcée en 1933 devant l’Oxford Junior Scientific Society par Astbury, le physicien Frederick Frank émit l'hypothèse que la protéine fibreuse d'α-kératine pourrait être stabilisée par un autre mécanisme : une hybridation covalente des peptides par la réaction cyclolCf. : l'hybridation cyclol rapprochant deux groupes peptides, les atomes d'azote et de carbone ne seraient plus distants que d'environ , alors qu'ils sont distants d'environ dans le cas d'une liaison par pont hydrogène. Cette idée intrigua J. D. Bernal au point qu'il invita la mathématicienne Dorothy Wrinch à explorer les structures géométriques compatibles avec ce mécanisme.
La théorie d'origine vignette|Figure 2: la molecule d'alanine cyclol-6 imaginée par Dorothy Wrinch est un hexapeptide cyclique où trois groupes peptides fusionnent en anneau par des réactions cyclol. Les trois peptides périphériques ne sont pas coplanaires : elles forment un angle dièdre ω=60°. Les trois atomes rouges de l'anneau central représentent les radicaux hydroxyl formés dans la réaction cyclol, tandis que les trois atomes rouges périphériques représentent les oxygènes des radicaux carbonyl. Les atomes d’oxygène intérieurs ne sont séparés que par , ce qui est extrêmement faible pour des atomes liés par pont hydrogène. Cette molécule n'a jamais été observée dans la nature.
Wrinch va bientôt faire de cette hypothèse un modèle intégré de la structure des protéines. Elle présente le mécanisme cyclol fondamental dans son premier article (1936). Elle montrait la possibilité de conformer des polypeptides en cycles pour former des anneaux (ce qui a été confirmé) et suggérait que ces anneaux pouvaient être le siège de recombinaisons internes via une réaction dite cyclol (ce qui arrive, quoique rarement). S'appuyant sur l'hypothèse que la forme cyclol de la liaison peptide est plus stable que la forme amide, Wrinch concluait que certains peptides cycliques développent spontanément le plus de liaisons cyclol possible (comme le cyclol 6 de la figure 2). En supposant, en outre, que les liaisons chimiques préservent les mêmes longueurs de chaîne, en gros , les molécules cyclol devaient présenter une symétrie hexagonale; à titre de comparaison, les liaisons N-C et C-C ont des longueurs de et , respectivement.
Ces anneaux peuvent être allongés indéfiniment pour former un composé cyclol (figure 3). De tels composés présentent a arrangement quasi-cristallin de longue période, que Wrinch pensait convenir pour décrire les protéines, puisqu'elles doivent agréger de manière compacte des centaines de brins aminés. Autre aspect intéressant de ces molécules ou composés : leurs branches en chaînes d'acides aminés ne font saillie que sur une face ; la face opposée n'a pas de chaînes hors-plan. Ainsi, une face est complètement indépendante de la séquence primaire du peptide, dont Wrinch pensait qu'elle pourrait expliquer les indépendances de séquence des protéines.
Dans son premier article, Wrinch affirmait nettement que le mécanisme cyclol n'était qu'une hypothèse de travail, un modèle potentiellement valide pour la structure des protéines qui, par conséquent, devait être corroboré aux observations ; mais au bout de quelques années, les expériences et l'apparition de modèles concurrents ont montré que ce mécanisme était une hypothèse intenable dans le cas des protéines globulaires.
Le problème de la stabilité vignette|left|350px|Figure 3: modèle « en bâtonnets » du composé cyclol de l'alanine proposé par Dorothy Wrinch. Ce composé cyclol est une élaboration du modèle du feuillet bêta, en plus uniforme et plus ramassé dans un plan. Il présente de grandes lacunes arrangées en hexagone, où trois atomes Cβ (en vert) et trois atomes Hα (en blanc) convergent vers une zone moins dense du composé. Les deux faces du composé ne sont pas interchangeables ; tous les atomes Cβ émergent du même côté, ici la face supérieure. Les atomes rouges représentent des radicaux hydroxyles (et non carbonyles) et émergent (par faisceaux de trois) des deux faces du composé ; les atomes d'azote sont en bleu. Cette structure imaginaire n'a jamais été observée dans les tissus vivants.