Les cellules souches mésenchymateuses sont des cellules souches, stromales et multipotentes. Elles sont présentes dans le mésenchyme de l'embryon, dans le sang de cordon ombilical et plus encore dans la gelée de Wharton (qui entoure le cordon). Elles sont aussi présentes chez l'adulte, mais en très faibles quantités.
Depuis la fin des années 1990, la démonstration de la capacité unique des cellules souches (SC, de l'anglais Stem Cell) à s'auto-renouveler a suscité d'importants espoirs d'usages thérapeutiques nouveaux.
Il y a un consensus sur leur potentiel de traitement futur de diverses maladies auparavant incurables, encore à pondérer par le fait que la recherche médicale est confrontée au fait que ces cellules très particulières obéissent à des règles et déterminants hautement complexes et encore très mal compris. Des scientifiques et régulateurs du secteur de la santé ont récemment (2018) alerté sur le nombre croissant de cliniques privées qui depuis le début des années 2000 promeuvent et vendent des interventions basées sur les cellules souches en promettant de traiter des problèmes cosmétiques et médicaux, voire de guérir certaines maladies (HIV/SIDA notamment), selon des méthodes qui en réalité sont non-éprouvées, se basent sur des allégations douteuses et n'ont pas fait la preuve scientifique ni de leur efficacité ni de leur innocuité, avec un et des méthodes qui risquent indirectement de ternir les valeurs éthiques et légitimes des projets de thérapies en cours de tests précliniques et cliniques rigoureux.
Histoire En 1924, le morphologiste d'origine russe , à partir d'observations histologiques approfondies, identifie dans le mésenchyme un type singulier de cellule précurseur, qui se développe en différents types de cellules sanguines.
Dans les années 1960, les scientifiques Ernest A. McCulloch et révèlent pour la première fois la nature clonale des cellules médullaires.
Dans les années 1970, un essai ex vivo porte sur le potentiel clonogénique des cellules multipotentes de la moelle, rapporté par A. J. Friedenstein et ses collègues. Dans leur système d'observation, ces cellules stromales étaient appelées fibroblastes unitaires formant des colonies (CFU-f pour Colony-forming unit-fibroblasts).
Le terme de cellules souches mésenchymateuses (CSM) a été formulé par Arnold Caplan en 1991.
Les premiers essais cliniques des CSM ont été achevés en 1995 après que 15 patients aient reçu une injection de CSM (issues de culture) pour tester l'innocuité du traitement.
En 2012, plus de 200 essais cliniques avaient déjà été lancés, mais la plupart étaient encore au stade de la sécurité des tests.
Une expérimentation ultérieure a révélé la plasticité des cellules de la moelle osseuse et comment leur sort est déterminé par des signaux « environnementaux ». La culture de cellules stromales médullaires en présence de stimuli ostéogéniques tels que l'acide ascorbique, le phosphate inorganique ou la dexaméthasone peut par exemple favoriser leur différenciation en ostéoblastes. En revanche, l'ajout de facteur de croissance transformant bêta (TGF-b) pourrait induire des marqueurs chondrogéniques.
Au début des années 2010, malgré de nombreuses expérimentations, on ne dispose toujours pas de preuves robustes de bénéfices thérapeutiques.
En 2020, la recherche d'usages thérapeutiques est porteuse de grands espoirs pour de nombreux soignants, patients et leur entourage, mais avec des attentes encore souvent exagérées en ce qui concerne les maladies actuellement répertoriées dans les « besoins médicaux non satisfaits ». La recherche médicale ne peut en effet qu'avancer avec précaution sur ces sujets car les cellules souches obéissent à des règles et déterminants très complexes et encore mal compris ; et leur délivrance sans précaution peut avoir des effets adverses inattendus et indésirables voire contreproductifs. Certains espèrent pouvoir restaurer les fonctions de tissus complexes voire d'organes entiers mais des limites biologiques persistent encore dans cette voie et les thérapies innovantes doivent faire leurs preuves lors d'essais cliniques contrôlés avant autorisation de mise sur le marché ou de mise en pratique. Certains patients font donc appel dans certains pays à des interventions médicales très coûteuses, illégales, non-validées et non-éprouvées et généralement sans guérison fiable à partir de cellules souches ; une étude récente (2018) a porté sur l'essor récent et mondial d'un « tourisme des cellules souches ». La même étude fait un bilan des cas signalés par la littérature médicale d'échecs ou d'incidents de sécurité associés à une LME non prouvée. Une étude précédente avait métaphoriquement comparé l'utilisation de thérapies à base de cellules souches proposées sur Internet à un espoir de guérison situé entre la croyance au miracle et la pratique de la roulette russe. Entre 2000 et 2015, les cliniques proposant ces interventions, via internet notamment, ont .
Face à ces dérives éthiques et commerciales (qui se sont épanouies y compris aux États-Unis), des lignes directrices et recommandations ont été proposées, et des groupes de défense de patients se sont constitués, de concert avec des sociétés médicales, des agences et organismes de contrôle et de réglementation, pour notamment sensibiliser et éduquer les médecins et les patients à différencier les thérapies à base de cellules souches correctement testées de celles qui n'ont pas été éprouvées. Malgré ceci, profitant de vides réglementaires et juridiques, le phénomène du « tourisme des cellules souches » a encore progressé dans les années 2000 à 2015.
Éléments de définition Les expressions « cellule souche mésenchymateuse » (CSM) et « cellule stromale médullaire » (qui signifie « cellule du tissu conjonctif de la moelle ») sont considérées comme synonymes depuis de nombreuses années, mais aucune n'est totalement descriptive de ce qu'elles recouvrent : Le mésenchyme est un tissu conjonctif embryonnaire dérivé du mésoderme, qui se différencie en tissu hématopoïétique (les cellules qui fabriquent et renouvellent en permanence le sang) et conjonctif, alors que les CSM ne se différencient pas en cellules hématopoïétiques. Les cellules stromales sont aussi des cellules du tissu conjonctif, qui forment la structure de soutien dans laquelle résident les cellules fonctionnelles du tissu. L’expression ne transmet qu'une des fonctions des CSM et non tous les rôles qu'on leur a découvert depuis quelques décennies dans la réparation des tissus.
L’expression englobe les cellules multipotentes dérivées d'autres tissus non médullaires, tels que le placenta, le sang du cordon ombilical, le tissu adipeux, le muscle adulte, le stroma cornéen de l'oeil ou la pulpe dentaire des dents de lait.
Ces cellules n'ont pas la capacité de reconstituer un organe entier.
Spécificités thumb| Cellule souche mésenchymateuse dérivée de moelle osseuse humaine, dont la morphologie est semblable à celle de fibroblastes, vue au microscope à contraste de phase (Carl Zeiss Axiovert 40 CFL) à un grossissement de 63X
Ce sont des cellules souches d'origine mésodermique présentes dans divers tissus de l'organisme adulte tels que la moelle osseuse ou le tissu adipeux, généralement le long des vaisseaux sanguins ou dans le sang de cordon.
Elles peuvent se différencier en de nombreux types cellulaires : dont les ostéoblastes (cellules osseuses), les chondrocytes (cellules du cartilage), les myocytes (cellules musculaires) et les adipocytes (cellules adipeuses qui donnent naissance au tissu adipeux de la moelle).
Morphologie Les CSM ont un corps cellulaire petit, avec quelques éléments cellulaires longs et minces.
Ce corps cellulaire contient un gros noyau rond avec un nucléole proéminent, entouré de fines particules de chromatine dispersées, donnant au noyau une apparence claire.
Le reste du corps cellulaire contient une petite quantité d'appareils de Golgi, un réticulum endoplasmique rugueux, des mitochondries et des polyribosomes.
Ces cellules, longues et minces, sont largement dispersées, et la matrice extracellulaire adjacente est peuplée de quelques fibrilles réticulaires mais dépourvue d’autre types de fibrilles de collagène.
Emplacement Moelle osseuse La moelle osseuse était la première source de CSM et est toujours la plus utilisée. Ces cellules souches de la moelle osseuse ne contribuent pas à la formation des cellules sanguines et n'expriment donc pas le marqueur des cellules souches hématopoïétiques CD34.
Elles sont parfois dites « cellules souches stromales de la moelle osseuse ».
Cellules du cordon et de la gelée de Wharton Le cordon ombilical est disponible après la naissance et ne présente pas a priori de risques particuliers de collecte. Les CSM les plus jeunes et les plus primitives peuvent en être extraites ; à partir de la gelée de Wharton (qui en est la source la plus riche)Arutyunyan I, Elchaninov A, Makarov A, Fatkhudinov T. Umbilical Cord as Prospective Source for Mesenchymal Stem Cell-Based Therapy. Stem Cells Int 2016; 2016:6901286 ; http://dx.doi.org/10.1155/2016/6901286 ou du sang du cordon ombilical. Les CSM sont cependant bien plus concentrées dans la gelée de Wharton que dans le sang de cordon, qui lui est une riche source de cellules souches hématopoïétiques (CSH, infime fraction du tissu hématopoïétique, mais à l'origine de toutes les lignées de cellules sanguines du corps).
Ces MSC sont une source utile de MSC pour certaines applications cliniques en raison de leurs propriétés primitives (il a par exemple en été proposé de tester leur utilisation pour soigner les malades de la COVID-19)Orleans, L. A., is Vice, H., & Manchikanti, L. (2020) Expanded Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells (UC-MSCs) as a Therapeutic Strategy In Managing Critically Ill COVID-19 Patients: The Case for Compassionate Use. Pain Physician, 23, E71-E83..
Tissu adipeux Le tissu adipeux est également une riche source de MSC (ou « cellules souches mésenchymateuses dérivées de l’adipose », AdMSC).
Cellules de molaire Le bourgeon dentaire en développement de la troisième molaire mandibulaire est une riche source de CSM.
Bien qu'elles soient décrites comme « multipotentes », il est possible qu'elles soient en réalité « pluripotentes ». Elles contribuent à la formation de l'émail, de la dentine, des vaisseaux sanguins, de la pulpe dentaire et des tissus nerveux.
Ces cellules souches se sont montrées capables de produire des hépatocytes.
Liquide amniotique Des cellules souches sont aussi trouvées dans le liquide amniotique (Jusqu'à 1 cellule sur 100 collectées pendant l’amniocentèse est une cellule souche mésenchymateuse pluripotente)
Fonction Capacité de différenciation Les MSC ont une grande capacité d'auto-renouvellement tout en conservant leur multipotence.
Des travaux récents suggèrent que la β-caténine, via la régulation de l', est une molécule centrale dans le maintien de la "tige" des MSC.
Le test standard pour confirmer la multipotence est la différenciation des cellules en ostéoblastes, adipocytes et chondrocytes ainsi qu'en myocytes.
Les MSC se différencient même en cellules de type neuronal mais on n'est pas certain que les neurones ainsi dérivés soient bien fonctionnels. Le degré de différenciation de la culture varie selon les individus et la façon dont la différenciation est induite, par exemple chimique par rapport à la mécanique, et il n'est pas clair si cette variation est due à une quantité différente de «vraies» cellules progénitrices dans la culture ou à ou des capacités de différenciation variables des progéniteurs individuels.
La capacité des cellules à proliférer et à se différencier diminue avec l'âge du donneur, et avec le temps de culture. On ignore si cela est dû à une diminution du nombre de MSC ou à une modification des MSC existants.
Effets immunomodulateurs