Les hémochromatoses (précisées parfois en génétiques ou primitives) sont un groupe de maladies héréditaires à transmission autosomique récessive (dans l'immense majorité des cas), concernant le métabolisme du fer, et se caractérisant par une surcharge de fer (hémosidérose) dans l'organisme. Ces maladies peuvent être bien soignées, mais elles sont souvent détectées tardivement.
Les hématochromatoses dites secondaires représentent toutes les autres surcharges en fer, généralisées ou localisées.
Histoire Pour l'apparition de la mutation génétique au néolithique, voir : L'hémochromatose a été décrite pour la première fois par Armand Trousseau en 1865. Il décrit chez certains diabétiques un teint bronzé (diabète bronzé) associé à une cirrhose (cirrhose pigmentaire). Par la suite, les études d'anatomopathologie montrent une surcharge tissulaire en fer, surtout au niveau du foie.
En 1889, Von Recklinghausen donne à cette maladie le nom de « hémochromatose ».
En 1935, Joseph Harold Sheldon (1893-1972) est le premier à défendre l'hypothèse d'une erreur congénitale du métabolisme du fer, faisant de « l'hémochromatose primitive ou idiopathique » une maladie familiale et héréditaire, à distinguer des « hémochromatoses secondaires » dues à d'autres causes.
L'existence d'une forme héréditaire d'hémochromatose est longtemps restée controversée. Dans les années 1960, la théorie faisant de l'hémochromatose une maladie essentiellement liée à l'alcoolisme a toujours d'ardents défenseurs.
En 1975, l'hémochromatose idiopathique a été associée à des antigènes tissulaires du système HLA. Il existait donc un marqueur génétique de la maladie. En 1976, le gène responsable a été localisé sur le bras court du chromosome 6.
En 1996, ce gène dit HFE est identifié avec précision et ses mutations progressivement classifiées. À partir des années 2000, d'autres formes génétiques beaucoup plus rares (impliquant d'autres gènes) sont identifiées.
Prévalence
La prévalence mondiale de la maladie est mal connue. L'hémochromatose de type 1 est la maladie génétique la plus fréquente parmi les populations de type caucasien. Elle a eu une prévalence de à individus..
L'hémochromatose génétique est surnommée « la maladie des Celtes », du fait qu'elle touche particulièrement les populations de l'Europe nord-occidentale, en particulier l'Irlande où 1 personne sur 83 est porteuse homozygote de la mutation génétique.. À partir de là, la prévalence varie selon un gradient décroissant nord/sud et ouest/est.. Cette mutation européenne se retrouve, à la suite des migrations, dans les populations blanches d'Amérique du Nord, d'Afrique du Sud et d'Australie. En France, environ une personne sur 300 est porteuse de la mutation (c'est la plus fréquente des maladies génétiques en France, pourtant souvent méconnue).
Cela ne signifie pas que tous les porteurs homozygotes de la mutation sont ou seront malades, car la pénétrance est incomplète et l'expressivité variable. Seule une minorité d'entre eux (une personne sur quatre à cinq) développera effectivement la maladie..
Causes
Hémochromatoses primitives L'hémochromatose primitive est d'origine génétique. Il en existe plusieurs types, chacun en rapport avec le gène atteint.
La mutation la plus fréquemment retrouvée est la mutation C282Y du gène HFE (), exprimée à l'état homozygote (95 % des cas). On retrouve également la mutation H63D dans une moindre mesure, soit exprimée à l'état homozygote, soit à l'état hétérozygote composite (H63D et C282Y).
Les porteurs hétérozygotes d’une mutation du gène HFE présentent en moyenne un taux d’hémoglobine légèrement accru par rapport aux personnes ne possédant pas cette mutation et sont moins sensibles à la déficience en fer. Ils ne présentent néanmoins jamais de surcharge en fer. Seuls les homozygotes pour C282Y et les personnes hétérozygotes porteuses du génotype composite peuvent développer une hémochromatose clinique.
Les patients présentant une surcharge en fer cliniquement significative sont pour 80 à 85 % homozygotes pour C282Y alors qu’environ 5 % des patients hémochromatosiques présentent une hétérozygotie composite H63D/C282Y...
Plusieurs personnes sont souvent touchées dans la même famille, l'enquête familiale peut donc orienter le diagnostic. La découverte d'un cas doit encourager le dépistage dans le reste de la famille s'il n'a jamais été fait.
Une surcharge en fer avérée en l’absence d’une homozygotie pour C282Y ou du génotype composite H63D/C282Y peut être le signe potentiel d’autres formes (héréditaires ou non) de l’hémochromatose.
Le tableau qui suit résume les différents types d'hémochromatose primitive.
Nom habituel Autres noms Prévalence Transmission Pénétrance Gène Chromosome Protéine en cause OMIM Hémochromatose classique Hémochromatose de type 1 1 sur 300 Récessive Basse HFE (Human hemochromatosis protein) 6p21.3 HLA de classe I non classique 235200 Hémochromatose juvénile Hémochromatose de type 2A Rare Récessive HJV (en) 1q21 Hémojuveline 602390 Hémochromatose juvénile Hémochromatose de type 2B Rare Récessive HAMP (en) 19q13 Hepcidine 606464 Hémochromatose par mutation TFR2 Hémochromatose de type 3 Très rare (moins de 20 cas connus) Récessive 100 % TFR2 (en) 7q22 Récepteur de la transferrine 2 604250 Hémochromatose de type 4 Hémochromatose à transmission dominante Très rare Dominante SLC40A1 2q32 Ferroportine 606069
Environ 99 % des mutations génétiques responsables d'hémochromatose sont connues, mais, pour une même anomalie génétique, les patients présentent des symptômes plus ou moins graves, ce qui laisse penser qu'il existe des facteurs aggravants dans l'environnement ou le comportement, qu'on cherche à identifier par l'étude de nombreux patients. La consommation d’alcool ou d'autres anomalies (du métabolisme glucidique et lipidique par exemple) pourraient interagir avec les effets du déficit génique ou aggraver les lésions (hépatiques notamment). Cette hypothèse fait l'objet d'études.
Hémochromatoses secondaires Les autres surcharges en fer, parfois appelées hémochromatoses secondaires, font partie du diagnostic différentiel d'hémochromatose. Ce sont les pathologies suivantes.
Excès d'apport en fer L'apport en fer par voie orale est peu susceptible, à lui seul, de produire une surcharge en raison de l'absorption limitée du fer. Cependant, des hémosidéroses nutritionnelles ont pu être observées par consommation accrue de fer, ou encore, chez les Bantous, par boisson alcoolisée traditionnelle préparée dans des récipients en fer.
La surcharge en fer peut survenir lors de transfusions sanguines répétées (hémochromatose post transfusionnelle).
Troubles de la production et maturation des globules rouges Dans cette situation, l'anémie s'accompagne d'un excès d'absorption de fer persistant malgré la surcharge en fer consécutive. C'est le cas de la thalassémie, de l'anémie sidéroblastique, des myélodysplasies, de l'anémie aplasique.
Maladies métaboliques Il s'agit le plus souvent de maladies chroniques du foie, s'accompagnant de surcharges en fer (hépatosidérose dysmétabolique). Ce sont la cirrhose alcoolique et non alcoolique, l'hépatite chronique.
D'autres troubles métaboliques sont plus rares : acéruléoplasminémie, porphyrie cutanée tardive...
Physiopathologie
La protéine HFE, normalement liée à la membrane cellulaire, permet la fixation de la Bêta-2 microglobuline et de la transferrine au niveau des cryptes intestinales. L'absence de ce complexe, par mutation génétique, fait que le transporteur de cation DMT-1 (en), situé dans la bordure en brosse de l'entérocyte qui permet l'entrée du fer, n'est plus régulé.
L'absorption excessive de fer entraine une accumulation de l'hémosidérine (produit de dégradation de l'hémoglobine) dans les cellules des parenchymes et dans le tissu conjonctif. Elle peut être localisée ou généralisée.
Symptômes La surcharge en fer affecte plusieurs organes dont principalement le foie, le pancréas, le cœur et l'hypophyse. À long terme, ces dépôts ferriques engendrent des lésions anatomiques et fonctionnelles irréversibles. La maladie est donc lentement progressive et elle évolue classiquement en trois phases : Phase de latence, totalement silencieuse. Apparition d'anomalies biologiques avec premiers symptômes non spécifiques à partir de l'âge de 15 ou 20 ans : fatigue chronique, douleurs articulaires, teint gris, la maladie est souvent méconnue ou confondue avec d'autres affections, ce qui entraîne une errance diagnostique. À l'âge de 20-40 ans, il y a 7 à 8 g de fer accumulé. Phase tardive : apparition de complications et de signes cliniques correspondant à des lésions d'organes irréversibles. Durant le , l'âge moyen du diagnostic se situait autour de 45 à 50 ans, lorsque le tableau historique décrit par les cliniciens de la fin du devenait évident. Au-delà de 45-50 ans, il y a 20 à 40 g de fer accumulé. Jusqu'aux années 1970-1980, le diagnostic était le plus souvent porté à ce stade de complications, devant une triade classique : Pigmentation de la peau : teinte brun sale, grise, ou « mine de plomb », différente du hâle solaire. Débutant très tôt (dans l'adolescence) mais de façon très lente et insidieuse qui n'inquiète ni le patient, ni l'entourage. Une hépatomégalie, très progressive, avec foie lisse et très dur, typiquement aux dépens du lobe gauche. Un diabète sucré qui apparait tardivement, d'où les noms historiques de « diabète bronzé » ou « cirrhose bronzée ». Depuis les années 1980, c'est-à-dire depuis la démonstration de son caractère génétique, et en grande partie grâce aux associations de malades, la nécessité d'un diagnostic plus précoce a prévalu. Ceci afin de permettre la mise en route d'un traitement avant la survenue des complications.
Depuis cette période, l'hémochromatose est de plus en plus souvent suspectée à un stade plus précoce, celui de l'asthénie chronique et des douleurs articulaires, typiquement des et métacarpo-phalangiennes (mais pouvant toucher tout autre articulation). Cette atteinte des doigts se traduit par une « poignée de main douloureuse ».
Diagnostic Dans les années 2010, le retard ou errance diagnostique reste encore de l'ordre de 6 à 10 ans.
Le diagnostic d'orientation consiste en une prise de sang portant sur le dosage de la ferritine qui renseigne sur une éventuelle surcharge en fer, et sur celui de la saturation de la transferrine qui reflète une éventuelle hyper-absorption du fer.
Après élimination des autres causes possibles (voir section hémochromatoses secondaires), le diagnostic de confirmation se fait par la recherche des mutations du gène HFE. En cas de négativité, on recherche les mutations plus rares d'autres gènes du métabolisme du fer.
Un bilan est réalisé avant traitement pour évaluer le retentissement de la maladie au niveau des organes cibles. Entre autres, l'IRM évalue la surcharge en fer tissulaire, sa répartition et son importance, et l'état hépatique (risque de cirrhose, de carcinome).
Complications Sans traitement, le patient peut développer une cirrhose, un diabète, des troubles cardiaques, des lésions et douleurs ostéo-articulaires (qui peuvent persister malgré la réussite d'un traitement) et parfois une ostéoporose, des troubles hormonaux (impuissance chez l’homme, ménopause précoce chez la femme)…
Cirrhose et diabète Les manifestations hépatiques évoluaient vers la cirrhose, en principe isolée (sans hypertension portale, ni insuffisance hépatique en l'absence d'un éthylisme associé). L'évolution pouvait conduire jusqu'au carcinome hépatocellulaire.
La surcharge en fer du pancréas entrainait un diabète d'abord sans symptômes, puis de type insulino-dépendant.
Ces troubles pouvaient s'accompagner de crises douloureuses abdominales simulant des urgences médico-chirurgicales.
Troubles endocriniens