Les macrophages (du grec macro-, gros et -phagein, manger) sont des cellules appartenant au système immunitaire, qui sont définis historiquement par leur capacité de phagocytose. Ce sont des grosses cellules arrondies avec un noyau excentré et des vacuoles dans leur cytoplasme. Ils ont deux origines : certains macrophages ont une origine embryonnaire et résident dans les tissus tout au long de la vie de l'individu, d'autres proviennent de la différenciation de leucocytes sanguins circulants, les monocytes. Les macrophages ne se trouvent pas dans le sang. La prise de sang de routine appelée numération formule sanguine ne les compte pas.
Les macrophages sont des phagocytes et sont donc capables de phagocytose pour éliminer les cellules apoptiques et les agents pathogènes. Elles sont des cellules douées d'une grande plasticité fonctionnelle, s'adaptant à leur environnement tissulaire comme le démontre la diversité des macrophages résidents (tableau 1). Les macrophages ont aussi la capacité de fusionner entre eux ou avec d'autres types cellulaires aboutissant à la formation de cellules géantes multinuclées comme l'ostéoclaste, les cellules géantes de Langhans et les cellules géantes des corps étranger.
La reconnaissance de motifs microbiens par les récepteurs situés à la surface des macrophages conduit à la phagocytose et à la destruction des agents infectieux, par le processus d'explosion oxydative (oxidative burst en anglais) et la production de radicaux libres de l'oxygène. Les macrophages produisent également des chimiokines, permettant le recrutement d'autres cellules sur le site de l'infection.
Comme les cellules dendritiques, ils sont capables de se comporter comme des cellules présentatrices d'antigène. Ils participent à l’immunité innée en tant que défense non spécifique, mais sont capables de participer à l’immunité adaptative.
Ils ont été découverts par le biologiste russe Élie Metchnikoff en 1883. Leur nom provient du grec , « grand », et , « manger » = « gros mangeur ».
Origine des macrophages redresse=1.25|vignette|Origine des macrophages à l'état normal et au cours de l'inflammation. Depuis 1968, à la suite des recherches du chercheur Ralph van Furth la croyance était que tous les macrophages tissulaires venaient d'un apport constant de monocytes sanguins. Les avancées technologiques récentes ont permis le rejet définitif du système phagocytaire mononucléaire affirmant que les macrophages résidents dérivés des monocytes et la reconnaissance des macrophages résidant dans les tissus en tant que populations uniques indépendantes de la différenciation monocytaire. La plupart des macrophages tissulaires sont présents à la naissance et se régénèrent durant toute la vie. Par contre, à l'âge adulte des macrophages peuvent venir de la différenciation des monocytes particulièrement les macrophages de la peau et les macrophages intestinaux et remplacer les macrophages d'origine fœtal. Les états inflammatoires d'origine infectieuses ou non provoquent l'apparition de macrophage d'origine monocytaire. Macrophage d'origine fœtale La plupart des macrophages résidents des tissus sont des macrophages embryonnaires. Ils dérivent directement de cellules de la vésicule vitelline et sont capables d'auto-renouvellement et de maintenance indépendamment des monocytes. La première vague, appelée vague primitive, commence au septième jour de la vie embryonnaire 6,5 dans le sac vitellin. Cette vague établit une population de progéniteurs exclusifs aux macrophages qui se différencient ensuite en progéniteurs érythroïdes et myéloïdes entre le neuvième et le onzième jour au cours de la vague pro-définitive. Une population intermédiaire de pré-macrophages (p-Mac) est dérivée des progéniteurs myéloïdes sans devenir au préalable des monocytes. La population de progéniteurs (érythroïdes et myéloïdes) et de p-Mac se développe pendant plusieurs jours dans le sac vitellin et migre vers le foie fœtal avant le quinzième jour. Entre le treizième et le dix-huitième jour, les p-Mac du foie fœtal migrent et ensemencent d'autres tissus pour établir des populations à vie de macrophages résidant dans les tissus. La troisième vague d'hématopoïèse, la vague définitive, débute vers le dix-huitième jour et implique l'établissement de cellules souches hématopoïétiques dans la moelle osseuse. Bien que tous les macrophages résidant dans les tissus proviennent des p-Mac du foie fœtal, les macrophages dérivés de la moelle osseuse remplacent la population fœtale dans les intestins, la rate, la peau et le cœur. Cependant, il convient de noter que ces populations de macrophages dérivées de cellules souches hématopoïétiques sont maintenues par auto-renouvellement avec une contribution minimale des monocytes en circulation à la suite de leur colonisation des tissus.
Macrophage d'origine médullaire Les macrophages d'origine médullaire sont essentiellement recrutés au cours d'un processus inflammatoire. Ils peuvent remplacer les macrophages résidents d'origine fœtale dans des circonstances très spécifiques.
Les monocytes sont un groupe de cellules circulant dans le sang, la moelle osseuse et la rate et constituant environ 10 % du total des leucocytes chez les êtres humains. Ils présentent des caractéristiques morphologiques typiques, telles qu'une forme cellulaire irrégulière, un noyau en forme d'ovale ou de rein, des vésicules cytoplasmiques et un rapport cytoplasme/noyau élevé. Les monocytes peuvent rester dans la circulation jusqu'à 1 à 2 jours, après quoi, s'ils n'ont pas été recrutés par un processus inflammatoire, ils meurent et sont éliminés.
Les monocytes proviennent de la moelle osseuse à partir de cellules souches hématopoïétiques et se développent à travers une série d'étapes de différenciation séquentielles : le progéniteur myéloïde commun , le progéniteur granulocytes-macrophages ) , le progéniteur macrophages/cellules dendritiques (MDP) , et enfin le progéniteur monocytaire engagé (cMoP), un précurseur de la moelle osseuse récemment identifié qui diffère du progéniteur macrophages/cellules dendritiques car il manque d'expression de CD135 . Les macrophages/cellules dendritiques n'ont pas la capacité de se différencier en cellules granulocytaires, mégacaryocytaires et lymphoïdes et sont considérés comme le précurseur direct des monocytes dans la moelle osseuse et par conséquent des monocytes sanguins Fogg DK, Sibon C, Miled C, Jung S, Aucouturier P, Littman DR, et al. A clonogenic bone marrow progenitor specific for macrophages and dendritic cells. Science (2006) 311(5757):83–7. doi:10.1126/science.1117729.
La différenciation des monocytes en macrophages nécessite des signaux déclenchés par des cytokines et des chimiokines sécrétées à la fois par le tissu lésé et par les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins situés à proximité de la lésion. Les principales cytokines et chimiokines qui permettent le recrutement des monocytes sont le CCL2 et le CCL7, qui reconnaissent toutes deux le récepteur CCR2 exprimé à la surface des monocytes. Lors de la liaison des chimiokines avec le récepteur, les interactions entre les monocytes et les cellules endothéliales conduisent à la diapédèse des monocytes, un processus au cours duquel les monocytes se différencient en macrophages .
Macrophages résidents La majorité des macrophages (en situation non inflammatoire) résident à des endroits stratégiques du corps. Ils sont ainsi présents aux endroits les plus susceptibles d’invasion microbienne ou d’accumulation de débris de toutes sortes. Les macrophages résidant dans les tissus de la plupart des organes humains sont établies au cours de l'embryogenèse et maintenues par auto-renouvellement. Les macrophages résidant dans les tissus sont uniques dans leur capacité à réintégrer le cycle cellulaire en tant que cellules entièrement différenciées.
+ Tableau 1 - Macrophages résidents: Nom du sous-ensemble, origine, fonction.TissuSous-ensembleOrigineFonctionPeauCellule de LangerhansFœtaleImmunosurveillance Présentation de l'antigène aux lymphocytes T Aide à la régénération du follicule pileuxMacrophage dermiqueAdulteImmunosurveillance Aide à la régénération des fibres nerveuses terminalesSystème nerveux centralMicroglieFœtaleDéveloppement néonatal Formation des synapsesPoumonMacrophage alvéolaireFœtaleNettoyage du surfactant Destruction des pathogènes inhalésMacrophage interstitielleAdulteImmunorégulationRateMacrophage pulpaireFœtaleImmunosurveillance Destruction des hématies et métabolisme du ferMacrophage de la zone marginaleInconnueImmunorégulation Destruction des pathogènes et des cellules apoptiquesFoieCellule de KupfferFœtaleImmunosurveillance Métabolisme du fer, du cholestérol et de la bilirubine Destruction des pathogènes venant de l'intestin et des hématiesMacrophage capsulaireAdulteImmunosurveillance Destruction des pathogènes et des cellules apoptiquesOsOstéoclasteFœtale/AdulteRésorption osseuseIntestinMacrophage intestinalFœtale/AdulteImmunosurveillance Régulation de la contraction des fibres musculaires lisses intestinalesPéritoineMacrophage péritonéalFœtaleImmunosurveillanceCœurMacrophage cardiaqueFœtaleImmunosurveillance Aide à la conduction électrique Stimule l'angiogenèseTissu adipeuxMacrophage du tissu adipeuxFœtaleContrôle la sensibilité à l'insuline Régulation thermogenèse Stimule l'angiogenèse
Phénotypes
L'existence de deux catégories de macrophages nommées M1 et M2 a été proposée depuis les années 2000. Les M1 sont impliqués dans la destruction des agents pathogènes. Les M2 sont impliqués dans la réparation et cicatrisation cellulaire. Cette différenciation se fait par une dégradation différente de l'arginine en oxyde nitrique dans le cas de M1 et en ornithine dans le cas de M2. Les macrophages forment une population "plastique" : ils peuvent passer d'un phénotype à l'autre in vivo. On parle de polarisation des macrophages pour désigner le processus par lequel les macrophages exhibent un phénotype spécifique et une réponse fonctionnelle aux stimuli du microenvironnement et aux signaux rencontrés par les macrophages dans des tissus spécifiques.
D'autres phénotypes de macrophages ont été individualisés comme le macrophage CD169+ ou Siglec-1, le macrophage TCR+ porteur du récepteur des lymphocytes T et le macrophage associé aux tumeurs dont le phénotype est proche du phénotype M2.
vignette|redresse=1.25|Polarisation macrophagique.
Macrophage M1 Les macrophages M1 sont définis comme des macrophages qui produisent des cytokines pro-inflammatoires, assurent la résistance aux agents pathogènes et présentent de fortes propriétés microbicides, mais ceux-ci contribuent également à la destruction des tissus. L'activation classique des macrophages se produit lorsque la cellule reçoit des stimuli comme l'interféron gammaγ, principalement sécrété par (cellules TH1, cellules T cytotoxiques et le cellules NK) ; les lipopolysaccharides membranaires des bactéries Gram-négatives ; le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF) stimulant la production de cytokines pro-inflammatoires.
Les macrophages M1 sont caractérisés par une capacité élevée à sécréter des cytokines telles que l'interleukine-1β, le facteur de nécrose tumorale, l'interleukine-12 et l'interleukine-18 ; phénotypiquement, ils expriment des niveaux élevés de complexe majeure d'histocompatibilité de classe II, de marqueur CD68 et de molécules costimulatrices CD80 et CD86. Les macrophages M1 régulent positivement l'expression du suppresseur de la signalisation des cytokines 3 (Suppressor of cytokine signaling 3 SOCS3), activent l'oxyde nitrique synthase inductible (NOS2 ou iNOS) générant du monoxyde d'azote. Ainsi, les macrophages M1, dans des conditions spécifiques, exacerbent les processus inflammatoires pouvant endommager les tissus environnants.
Macrophage M2