Les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires (PRR, acronyme de ) sont des récepteurs du système immunitaire inné aussi nommés récepteurs de reconnaissance de pathogènes.
Le système immunitaire inné utilise des récepteurs de reconnaissance de modèles (PRR) codés par la lignée germinale pour la détection initiale des microbes. Les PRR reconnaissent les signatures moléculaires spécifiques aux microbes connues sous le nom de motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et les molécules auto-dérivées dérivées de cellules endommagées, appelées motifs moléculaires associées aux dommages (DAMP). Les PRR activent les voies de signalisation en aval qui conduisent à l'induction de réponses immunitaires innées en produisant des cytokines inflammatoires, de l'interféron de type I et d'autres médiateurs. Ces processus déclenchent non seulement des réponses défensives immédiates de l'hôte telles que l'inflammation, mais aussi amorcent et orchestrent des réponses immunitaires adaptatives spécifiques à l'antigène. Ces réponses sont essentielles pour l'élimination des microbes infectants ainsi que cruciales pour l'initiation des réponses immunitaires adaptatives spécifiques à l'antigène.
Les PRR possèdent un certain nombre d'autres fonctions vitales, régulant les processus d'apoptose, de réparation de l'ADN, d'autophagie et d'angiogenèse. L'importance fonctionnelle remarquable et la diversité des fonctions biologiques sont les raisons pour lesquelles les PRR sont aujourd'hui un domaine de recherche en pleine croissance.
On distingue quatre types de récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires : les récepteurs solubles, les récepteurs membranaires stimulant la phagocytose, les récepteurs membranaires stimulant des voies de signalisation et les récepteurs cytoplasmiques.
Classification et structure des récepteurs de reconnaissance de motifs Les récepteurs de reconnaissance de motifs sont des protéines de l'hôte codées dans le génome, présentes sous deux formes : associées aux membranes cellulaires ou localisées dans le cytoplasme. Leur rôle principal est de détecter les agents pathogènes envahissants ainsi que les signaux de danger non infectieux. On distingue deux grandes catégories : Les récepteurs de reconnaissance de motifs membranaires, parmi lesquels les récepteurs de type Toll (TLR) et les récepteurs lectines de type C (CLR). Les récepteurs de reconnaissance de motifs cytosoliques, qui comprennent notamment les récepteurs de type NOD (NLR), les récepteurs AIM2 (absent in melanoma 2 (AIM2)-like receptors (ALR)), les récepteurs RIG-I (retinoic acid-inducible gene I ) et des enzymes comme la guanosine monophosphate cyclique ( cyclic guanosine monophosphate (GMP))- adénosine monophosphate synthétase (cGAS) . Chez les plantes, les récepteurs de reconnaissance de motifs sont principalement localisés à la membrane plasmique et se divisent en kinases et protéines de type récepteur.
Quelle que soit leur localisation, tous les récepteurs de reconnaissance de motifs partagent une architecture commune : un domaine de reconnaissance du ligand, un domaine intermédiaire et un domaine effecteur. Les récepteurs inhibiteurs : réguler sans sur-réagir Si les lésions tissulaires et la mort cellulaire signalent souvent un état pathologique, la mort cellulaire régulée est aussi un processus normal et nécessaire à la régénération des tissus. Le système immunitaire doit donc doser sa réponse avec précision pour éviter des dommages excessifs. Pour cela, un groupe particulier de récepteurs inhibiteurs, appelés récepteurs de reconnaissance de motifs inhibiteurs, a été identifié en 2022. Ces récepteurs reconnaissent à la fois des signaux de danger des motifs moléculaires associés aux pathogènes (PAMP, acronyme en anglais pour Pathogen-associated molecular pattern) , des motifs moléculaires associé aux dégâts (DAMP, acronyme en anglais pour Damage Associated Molecular Pattern) et des signaux associés à l'homéostasie normale de l'organisme. Ils permettent ainsi au système immunitaire d'interpréter le contexte, de tolérer dans une certaine mesure la présence microbienne, et de maintenir une réponse équilibrée face aux signaux d'alarmeMetschnikoff, E. Lecture on phagocytosis and immunity. Br. Med. J. 1, 213–217 (1891)..
Récepteurs membranaires Récepteurs de type Toll ou TLR La famille TLR comprend 10 membres (TLR1 – TLR10) chez l'homme. Les TLR se localisent à la surface cellulaire ou dans des compartiments intracellulaires tels que le réticulum endoplasmique , l'endosome, le lysosome ou l'endolysosome, et ils reconnaissent des PAMP distincts ou se chevauchant tels que les lipides, les lipoprotéines, les protéines et l'acide nucléique.
Les TLR de surface cellulaire reconnaissent principalement les composants de la membrane microbienne tels que les lipides, les lipoprotéines et les protéines. TLR4 reconnaît le lipopolysaccharide bactérien (LPS). TLR2 avec TLR1 ou TLR6 reconnaît une grande variété de PAMP, y compris les lipoprotéines, les peptidoglycanes, les acides lipotéchoïques, le zymosan, le mannane et la tGPI-mucine.. TLR5 reconnaît la flagelline bactérienne. Le TLR10 est un pseudo gène chez la souris en raison de l'insertion d'un codon stop, mais le TLR10 humain collabore avec le TLR2 pour reconnaître les ligands de la listeria. Le TLR10 peut également détecter une infection par le virus de la grippe A.
Récepteurs de lectine de type C ou CLR
Au début des années 2000, une nouvelle famille de récepteur de reconnaissance de motifs a été découverte : les récepteurs lectines de type C (CLR). Contrairement aux récepteurs de type Toll, leur identification est issue de recherches sur la phagocytose. C'est ainsi que Brown et ses collègues ont identifié Dectin-1, un récepteur permettant aux macrophages d'engloutir les particules de paroi fongique (zymosan), en le reconnaissant comme un récepteur de reconnaissance de motifs via sa liaison au β-glucane. Structure et diversité En 2025, plus de mille membres de la famille des CLR ont été identifiés à ce jour. Tous partagent un ou plusieurs domaines lectine de type C, initialement classés selon leur capacité à se lier aux glucides de manière calcium-dépendante, via des motifs conservés (EPN pour la reconnaissance du mannose, QPD pour le galactose). Les domaines lectine de type C présentent une grande polyvalence, se liant aussi à des protéines, des lipides, de la mélanine fongique et même des molécules inorganiques comme l'acide urique.
Les récepteurs de lectine de type C (CLR) sont une grande famille de récepteurs de reconnaissance de formes solubles et trans membranaires qui sont largement et principalement exprimés sur les cellules myéloïdes. Ils jouent un rôle à la fois dans le système immunitaire inné et dans l’immunité acquise. Il reconnaît et se lie aux PAMP et place les agents pathogènes dans des vésicules cytoplasmiques pour une phagocytose et une élimination directe afin de contrôler l'infection . Les CLR sont importants pour la communication cellule-cellule et la défense de l'hôte contre les agents pathogènes grâce à la reconnaissance de structures glucidiques spécifiques. Semblable à une famille de récepteurs de type Toll, la signalisation des CLR est impliquée dans les différentes étapes d'initiation des réponses immunitaires innées et favorise la sécrétion de facteurs solubles tels que les cytokines et les interférons. De plus, les CLR contribuent à l'endocytose et à la présentation de l'antigène, affinant ainsi les réponses immunitaires adaptatives.
Principaux membres Les récepteurs de lectine de type C sont principalement exprimés sur les cellules myéloïdes (macrophages, cellules dendritiques, neutrophiles). Parmi les membres les mieux caractérisés, Dectin-1 possède un domaine ITAM intracellulaire lui conférant une capacité de signalisation, tandis que Dectin-2 en est dépourvu et reconnaît principalement l'α-mannane des parois fongiques.Les récepteurs au mannose sont des récepteurs de lectine de type C membranaires dotés de huit domaines lectine de type C consécutifs assurant l'endocytose des ligands. MBL2, une collectine sérique produite par le foie, reconnaît divers glucides microbiens et facilite la phagocytose.
Un outil pour identifier les sous-populations myéloïdes Les profils d'expression distincts des récepteurs de lectine de type C en font des marqueurs précieux pour identifier des sous-populations myéloïdes spécifiques. Ainsi, MRC1 marque les macrophages immunosuppresseurs, CD207 (Langerine) est caractéristique des cellules de Langerhans, et CLEC9A définit les cellules dendritiques conventionnelles de type 1.
Récepteurs de reconnaissance de motifs inhibiteurs
Récepteurs cytoplasmiques Le capteur d'ADN cytosolique : Synthase de GMP-AMP cyclique (cyclic GMP-AMP synthase cGAS)
Chez les mammifères, la synthase de GMP-AMP cyclique est un récepteur de reconnaissance de motifs qui détecte l'ADN double brin anormalement présent dans le cytoplasme. Il reconnaît l'ADN indépendamment de sa séquence, ce qui lui permet de détecter des ADN d'origines très diverses : génomes microbiens, ADN issus de la rétrotranscription d'ARN viraux, ou encore ADN de la cellule hôte ayant fui le noyau ou les mitochondries suite à des dommages. Mécanisme d'activation Lorsque la synthase de GMP-AMP cyclique se lie au squelette sucre-phosphate de l'ADN double brin, il adopte une conformation catalytiquement active. Il forme alors un dimère 2:2 avec l'ADN et synthétise un messager secondaire, le 2'3'-cGAMP, un dinucléotide cyclique. Pour une activité optimale, des fragments d'ADNdb d'au moins 50 paires de bases sont nécessaires, car les fragments plus longs favorisent une oligomérisation d'ordre supérieur qui stabilise la conformation active. La voie cGAS-STING Le cGAMP produit par la synthase de GMP-AMP cyclique active directement la protéine STING, qui déclenche à son tour des réponses transcriptionnelles dépendantes d'IRF3 et de NF-κB, conduisant notamment à la production d'interférons. Cette voie de signalisation est très ancienne sur le plan évolutif : ses origines remontent aux bactéries, où elle constitue un mécanisme de défense antivirale. Une famille de récepteurs conservée à travers l'évolution Des homologues de la synthase de GMP-AMP cyclique ont été découverts dans de nombreuses espèces animales. Chez la drosophile, le récepteur cGLR1 détecte l'ARN double brin et active STING pour limiter la réplication virale. Une étude récente a recensé plus de 3 000 récepteurs de type cGLR dans presque tous les grands groupes animaux, capables de détecter des PAMP universels tels que l'ADN double brin et l'ARN double brin , et de produire des messagers nucléotidiques variés contenant souvent des bases pyrimidiques. Ces résultats montrent que la diversification de ce domaine de signalisation ancien a joué un rôle moteur dans l'évolution de la détection des agents pathogènes au sein du règne animal.
Récepteurs de type RIG-I ou RLR : sentinelles cytosoliques de l'ARN viral Les récepteurs RIG-I-like (RLR) sont des récepteurs de reconnaissance de motifs cytosoliques spécialisés dans la détection des acides nucléiques d'origine virale : ARN viraux, intermédiaires de réplication et produits de transcription. Dans la majorité des types cellulaires, ce sont les récepteurs de type RIG-I — et non les récepteurs de type Toll — qui assurent la détection de l'ARN viral et déclenchent la réponse antivirale innée. Les récepteurs de type RIG sont des récepteurs cytoplasmiques capable de différencier les ARN viral double brin (ARNdb) de l'ARN cellulaire lors d'une infection virale. L'activation de ces récepteurs entraine la production d'interférons de type 1 (IFN1) (IFNα et IFNβ) et d'autres cytokines pro-inflammatoires au cours du stade précoce de l’infection virale.
Trois membres aux rôles distincts