L'acide zolédronique (DCI) ou zolédronate est un bisphosphonate. Il s'agit d'un médicament utilisé dans le traitement de l'ostéoporose.
Histoire
Introduit dans le commerce le , l'acide zolédronique est préconisé pour les complications osseuses chez des patients atteints de pathologies malignes, le traitement et la prévention de l'ostéoporose, le traitement du cancer de la prostate, le traitement de l'hypercalcémie maligne, le traitement de la douleur induite par des métastases osseuses, certaines fractures chez la femme ménopausée et la maladie de Paget.
La mise en commerce de ce principe actif a un réel impact sur la médecine d'aujourd'hui. .
L'acide zolédronique est le seul bisphosphonate qui a été développé exclusivement pour l'injection intraveineuse (IV), qui a conduit à une administration seulement une fois par an dans le traitement de l'ostéoporose.
Mode de production
La synthèse de l'acide zolédronique est très complexe et ne peut être réalisée que grâce à deux autres synthèses, réalisée préalablement de celle-ci : celle de l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique et celle de l'imidazole-1-yl-acétate tertiobutylique.
Synthèse de l'imidazole-1-yl-acétate tertiobutylique Dans une solution d'imidazole (C3H4N2) dans de l'acétate d'éthyle, du carbonate de potassium (K2CO3) suivi par du chloroacétate de tertiobutyle (C6H12O2) sont ajoutés et le mélange est porté à reflux pendant 10 heures environ. Après son séchage, le solide est agité puis lavé, ce qui donne de l'imidazole-1-yl acétate tertiobutylique, un solide blanc.
Synthèse de l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique À une solution d'imidazole-1-yl-acétate tertiobutylique dans du dichlorométhane, du tétrachlorure de titane (TICl4) est ajouté goutte à goutte pendant une heure. Ensuite, de l'acide isopropylique (C3H8O) est ajouté doucement pendant 3 heures. Le dichlorométhane est éliminé par distillation et cela donne un solide blanc cassé, l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique.
Synthèse de l'acide zolédronique Dans une suspension contenant de l'hydrochlorure de l'acide imidazole-1-yl-acétique, ainsi que de l'acide phosphoreux (H3PO3) dans du chlorobenzène (C6H5Cl) de l'oxychlorure de phosphore (POCl3) est ajouté pendant environ 5 heures. La masse obtenue est refroidie avec de l'eau, ensuite la couche aqueuse est portée à reflux pendant 18 heures, et enfin refroidie et diluée avec du méthanol. Le solide obtenue est l'acide zolédronique, après être filtré, lavé à l'eau froide puis au méthanol et enfin séché sous vide pendant 12 heures.
Cette synthèse présente plusieurs avantages : elle permet une production de l'acide zolédronique avec un meilleur rendement (80 % au lieu de 14 % par d'autres voies de synthèse), il y a également une facilité de l'industrialisation du processus à des fins commerciales. On note aussi une constance du rendement en acide zolédronique et de sa pureté, plus de 99,8 %, et une absence de réaction exothermique dans le processus et donc une simplicité et sureté de celui-ci.
Mécanismes d'action
Ostéoporose
L’os est un tissu qui se forme et se résorbe continuellement. Ce phénomène est appelé : remodelage osseux.
Il existe deux types de cellules intervenant dans ce remodelage : les ostéoblastes et les ostéoclastes. La résorption osseuse est assurée par les ostéoclastes tandis que les ostéoblastes interviennent dans la reconstruction osseuse.
Un déséquilibre de ces phases provoque l'ostéoporose. L'os ainsi fragilisé devient beaucoup moins résistant et se fracture plus facilement. Les fractures peuvent se produire spontanément comme pour les vertèbres ou à la suite d’un choc. L'inhibition de la résorption osseuse de l'acide zolédronique est très prolongée puisqu'elle peut persister au delà de cinq ans après une unique injectionGrey A, Bolland MJ, Horne A et al. Five years of anti-resorptive activity after a single dose of zoledronate — results from a randomized double-blind placebo-controlled trial, Bone, 2012;50:1389-1393.
Les cellules tumorales et la résorption
L’ostéolyse tumorale résulte de la stimulation excessive de l’activité des ostéoclastes et de l’inhibition des ostéoblastes par les cellules tumorales. Certaines molécules peuvent être utiles pour traiter cette ostéolyse, il faut alors utiliser des molécules avec des propriétés anti-résorptives tels que des bisphosphonates ou des anticorps anti-RANKL (denosumab).
La destruction de l’os est liée à une infiltration tumorale métastatique ayant via l’intermédiaire de produits d’origine tumorale comme le Parathyroid Hormone-related peptide (Ph-rp), agissant en stimulant la production d’ostéoclates et favorisant ainsi la destruction de l’os. Cette résorption est aussi liée à d’autres facteurs libérés par les cellules tumorales entrainant une augmentation de l’expression de RANKL par les ostéoblastes. De plus lors de la destruction de l’os il y a libération de calcium et des facteurs augmentant aussi la production de PTH-rp et la croissance tumorale. Il s’agit d’un état persistant dans lequel l’activité des ostéoblastes ne peut plus compenser l’activité des ostéoclastes entrainant petit à petit la destruction osseuse et augmentant aussi la croissance tumorale.
On utilise alors des bisphosphonates ou des inhibiteurs de RANKL afin de diminuer cette résorption osseuse et les facteurs favorisant la croissance tumorale
contribuant à son efficacité dans la rémission des patients atteints de métastases osseuses. Bien que l'utilisation de l'acide zolédronique ne peut pas supprimer ni arrêter la propagation du cancer, il peut être utilisé pour traiter la maladie osseuse chez les patients souffrant du cancer. Il agit en ralentissant la dégradation osseuse tout en diminuant la quantité de calcium libérée par les os dans le sang.
Indications
Ce médicament est indiqué dans la prévention des fractures au cours de l'ostéoporose, sous forme d'une perfusion annuelle. Il permet une diminution significative du risque de survenue de fractures. Ce bénéfice est conservé même si l'intervalle entre chaque perfusion est prolongée à 18 moisReid IR, Horne AM, Mihov B et al. Fracture prevention with zoledronate in older women with osteopenia, N Engl J Med, 2018;379:2407-2416. Utilisé à distance d'une fracture de hanche, il est même constaté une diminution de la mortalitéLyles KW, Colón-Emeric CS, Magaziner JS et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture, N Engl J Med, 2007;357:1799-1809, possiblement en raison d'effets autres qu'osseuxColón-Emeric CS, Mesenbrink P, Lyles KW et al. Potential mediators of the mortality reduction with zoledronic acid after hip fracture, J Bone Miner Res, 2010;25:91-97.
Il est également utilisé dans les hypercalcémies secondaires à l'atteinte osseuse certains cancers.
Aclasta & Zometa
Les deux principaux médicaments contenant de l'acide zolédronique sont commercialisés sous les noms d'Aclasta et le Zometa par le même laboratoire, Novartis. La différenciation des deux produits est sur son dosage ( pour le premier et pour le second) avec un positionnement commercial également différent. Le médicament est également disponible sous forme générique.
Aclasta
L'Aclasta est indiqué dans le traitement de la maladie osseuse de Paget, de l'ostéoporose postménopausique, de l'ostéoporose masculine et de le l'ostéoporose cortisonique. Il a été mis sur le marché en par les laboratoires NOVARTIS. La dose recommandée est une perfusion intraveineuse de d'acide zolédronique (anhydre) dans une solution aqueuse de 100 mL, administrée par l'intermédiaire d'un dispositif de perfusion, avec prise d'air, à vitesse de perfusion constante. La durée de la perfusion ne doit pas être inférieure à 15 minutes.
Zometa
Le Zometa est utilisé pour prévenir les fractures squelettiques chez les patients atteints de cancers tels que myélome multiple ou le cancer de la prostate, ainsi que dans le traitement de l'ostéoporose National Prescribing Service (2009). "Zoledronic Acid for Osteoporosis". Medicines Update, consultable en ligne à http://www.nps.org.au/consumers/publications/medicine_update/issues/Zoledronic_acid. Il peut aussi être utilisé dans le traitement de l'hypercalcémie maligne et peut être utile dans le traitement de la douleur induite par des métastases osseuses.
Lorsqu'il s'agit d'une hypercalcémie provoquée par une tumeur, la dose initiale recommandée est de donnée 1 seule fois sous la forme d'une injection intraveineuse
Lorsqu'il s'agit de métastases osseuses et d'un myélome multiple, la dose recommandée est de donnée 1 seule fois sous la forme d'une injection intraveineuse toutes les 3 ou 4 semaines. Dans ce cas là, l'acide zolédronique peut être donné avant ou après un traitement par chimiothérapie.
Contre-indication
Atteintes rénales : Le médicament Zometa, en particulier, peut causer une altération de la fonction rénale. L'acide zolédronique n'est donc pas recommandé aux personnes atteintes d'une grave maladie du rein.
Somnolence ou vigilance réduite : l'acide zolédronique peut causer de la somnolence et des étourdissements.
Grossesse : L'utilisation de l'acide zolédronique à travers le médicament Zometa ne doit pas être ingéré pendant une grossesse.
Allaitement : Aucune indication est présente pour déterminer si l'acide zolédronique peut passer dans le lait maternel pendant que la mère allaite. Il est donc déconseillé de l'utiliser pendant l'allaitement du nouveau-né.
Effets secondaires
Les effets indésirables et secondaires sont répertoriés en fonction de leur localisation dans le corps humain. Ci-dessous, certains effets secondaires classés en 3 catégories :
Très fréquent : >1/1000
Fréquence basse : <1/1000
Pas de fréquence
Les effets secondaires les plus fréquents classés par thème
SymptômesDermatologieDiversFrisson, Fièvre, Fatigue, DouleurHématologieAnémieImmuno-allergologieŒdème de QuinckeInfectiologieGrippeNutritionAugmentation du poidsInstrumentationDouleur au point d'injectionOphtalmologieConjonctivite, Douleur oculaire, Vision flouePsychiatrieLéthargieORL, stromatologieRhino-pharyngite, Sensation de vertigeSystème cardiovasculaireHypertension artérielleSystème digestifAnorexie, CrampeSystème nerveuxTrouble du sommeilSystème respiratoireToux, DyspnéeUrologieNéphropatie
La survenue d'une fibrillation auriculaire est décrite Black DM « Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis » N Engl J Med. 2007;356(18):1809-22.
Recherche
La voie RANKL Elle joue un rôle essentiel dans l’ostéolyse tumorale. On utilise donc le dénosumab, anticorps monoclonal, qui présente une haute spécificitée pour le RANKL afin d’inhiber la formation et les fonctions des ostéoclastes ainsi que leur survie. Le Dénosumab et les bisphosphonates possèdent donc d’un mécanisme d’action différent puisque les bisphosphonates se lient à l’os sur les sites de résorption et entrainent la perte de fonction des cellules tandis que le dénosumab permet la diminution du nombre d’ostéoclastes.
Le cancer du sein avec métastases osseuses : les inhibiteurs de la résorption Les cellules tumorales stimulent l'activité des ostéoclastes mais inhibent également l'activité des ostéoblastes, notamment au cours du cancer du sein.
L’efficacité de l’acide zolédronique chez des patientes atteintes du cancer du sein avec métastases osseuse a été étudié afin de diminuer le taux de complication osseuses et/ou augmenter le délai du premier événement osseux.
compare l’efficacité de ce bisphosphonate à un placébo ou un groupe sans bisphosphonates et montre qu’ils diminuent réellement le risque d’événement osseux mais ne modifient pas la survie.