thumb|300px|Carte du gène FOXP2 humain. Il est situé sur le bras q (long) du chromosome 7 humain. À droite, en bleu, les 17 exons de FOXP2, ainsi que l'emplacement des mutations dont il est question.
La protéine Forkhead-Box P2 (FOXP2) est un facteur de transcription appartenant au groupe des protéines Forkhead-Box. Elle a été découverte pour la première fois en 1998 dans une enquête sur une famille londonienne, parmi laquelle de nombreux membres avaient de profondes difficultés d'élocution se rapprochant de l'aphasie de Broca. Depuis, il a été reconnu que FOXP2 joue un grand rôle dans la transmission du langage, y compris les capacités grammaticales.
Dans les médias de masse, le nom de « gène de la parole » a été popularisé pour le gène FOXP2. Mais beaucoup d'autres vertébrés possèdent également ce gène, et FOXP2 semble jouer chez eux un rôle dans les communications verbales. L'inactivation de ce gène, par exemple chez la souris (souris knock-out), ou chez l'homme par mutation, provoque des effets pléiotropes, c'est-à-dire que plusieurs caractères phénotypiques sont modifiés.
Structure
C'est le gène FOXP2 qui code la protéine FOXP2 (voir code génétique).
Gène FOXP2
On estime actuellement que le gène FOXP2 occupe au moins ( de bases) sur le .. D'autres publications de 2007 indiquent un nombre de paires de .. Indépendamment de cela, une très grande proportion de paires de bases constitue des introns, c'est-à-dire des parties non fonctionnelles pour la synthèse de la protéine. codants la protéine ont été localisés..
La proportion des (= 715 × 3) paires de bases sur les en tout est, avec 0,6 %, très faible, mais pas extraordinaire. En général, ce rapport varie beaucoup de gène à gène. Il y a par exemple des gènes sans introns, tandis que d'autres dépassent les 95 % d'introns..
Protéine FOXP2
La protéine FOXP2 codée par le gène FOXP2 consiste en . Elle consiste en principaux : une région riche en polyglutamine, consistant en deux domaines voisins de polyglutamine, codés par des séquences répétitives de CAG et CAA., un domaine en doigt de zinc, un domaine en bZIP (glissière à leucine ou ), un domaine , formé par les acides aminés 508 à 584..
Le domaine se lie à l'ADN. Les domaines en doigt de zinc et bZIP sont importants pour les interactions entre protéines, et participent aussi à la liaison à l’ADN..
Fonction
Selon les estimations, la protéine FOXP2 contrôle en tant que facteur de transcription jusqu'à 1000 autres gènes, mais on n'en connait qu'une petite partie. Par contre on a des connaissances sûres sur les conséquences d'une malformation de FOXP2.
On trouve la protéine FOXP2 déjà dans l'embryon. Elle s'exprime avant tout dans les régions qui se développeront ultérieurement en cervelet, en thalamus et en ganglions de la base. Le cervelet et les ganglions de la base jouent un grand rôle dans l'apprentissage des capacités motrices complexes, telles que le langage (une capacité nécessitant un long apprentissage).
Troubles du langage et de la parole
La protéine FOXP2 joue un rôle central dans le développement des capacités de langage et de parole. C'est pourquoi des mutations dans le gène et une perte résultante des propriétés de la protéine conduit chez l’homme à des perturbations spécifiques du langage et de la parole, en particulier en ce qui concerne l'articulation et la compréhension du langage. Une série de perturbations connues du langage et de la parole, ainsi que l'autisme, sont pour cela rapportés au domaine du gène FOXP2 sur le chromosome 7.
Schizophrénie
Les perturbations du langage sont un des symptômes majeurs de la schizophrénie. C'est pourquoi, immédiatement après la découverte du gène FOXP2, ce gène a été soupçonné de jouer un rôle prédisposant à la survenue de la schizophrénie. Dans une étude comparative, 186 patients schizophrènes (selon le DSM-IV, ils entendent des voix), et 160 sujets de test sains ont été examinés. Ces examens portaient spécialement sur le polymorphisme génétique du gène FOXP2. On a pu établir des différences significatives sur le plan statistique entre les deux groupes, tant en ce qui concerne le génotype (probabilité d'égalité P = 0,007) et la fréquence des allèles (P = 0,0027). On n'a trouvé dans le groupe témoin qu'un seul cas de polymorphisme (rs2396753). Le résultat permet de conclure que le gène FOXP2 peut avoir une influence sur la formation d'une schizophrénie.
Découverte
thumb|300px|Arbre généalogique de la famille KE.. thumb|300px|Types de mutations ponctuelles.
En 1990, des généticiens britanniques de l’ étudient une anomalie héréditaire du langage qui concerne trois générations d'une famille. Environ la moitié des de la famille avait des problèmes sévères en grammaire, syntaxe et vocabulaire.. Dans la littérature scientifique, ce groupe est nommé (famille KE). Elle habite le sud de Londres, et est d'origine pakistanaise. Le généticien Anthony Monaco de l’université d'Oxford a découvert en 1998, avec son groupe de travail, chez les membres de la famille affectés par les troubles du langage un segment du qu'il a associé au problème de langage de la famille. C'est par des études génétiques sur la famille KE, et sur un jeune (le patient CS), qui n’était pas parent de la famille KE, mais qui montre les mêmes symptômes, que le gène FOXP2, surnommé le « gène de la parole », a été identifié pour la première fois.
La mutation du gène FOXP2 est apparue apparemment chez la grand-mère de la famille. Ses difficultés de langage sont telles que même son mari ne peut déchiffrer ses phrases qu’avec peine. Les trois filles et un des deux fils ont également des difficultés de parole. Parmi les , dix montrent les mêmes symptômes. Les autres membres de la famille du sud de Londres n'ont aucun problème de compréhension.. Les troubles manifestés par les membres concernés de la famille KE sont désignés par dyspraxie verbale développementale (, ou en abrégé DVD) – ce qui pourrait se dire en mots courant : incapacité au langage articulé – et rangée sous le code F83 de la CIM-10 (Troubles spécifiques mixtes du développement).
Symptômes d'une mutation de FOXP2
Dyspraxie verbale développementale
thumb|250px|Positions des aires de Broca et de Wernicke dans le cortex cérébral.
Le phénotype général des personnes atteintes de dyspraxie verbale développementale est mis en évidence par le simple test de répétition de mots. Il s'agit d'y répéter, après les avoir entendus, des mots (p.ex. Pardon) et des non-mots (p.ex. Gartin). Les sujets atteints de la mutation y ont pour l’articulation des problèmes significativement plus importants que ceux qui ne sont pas atteints.. La difficulté s'accroît progressivement avec la complexité des mots à prononcer.
Dyspraxie orofaciale
Les personnes touchées ont aussi des difficultés à actionner volontairement leurs muscles de la face ; symptôme nommé dyspraxie orofaciale. Ces difficultés ne peuvent pas être attribuées à une incapacité générale de la motricité, parce que les performances motrices des extrémités des patients ne diffèrent pas de celles de personnes normales. La capacité auditive des patients est normalement développée. Le phénotype de la DVD est donc semblable à celui observé chez les patients affligés d'une aphasie de Broca.. Cependant, il existe entre les deux maladies des différences importantes du comportement. Par exemple, les aphasiques sont, dans le test de répétition, bien meilleurs pour les mots que pour les non-mots. Les membres de la famille KE touchés par la mutation étaient également mauvais pour les deux catégories. Une explication possible pour cela est que les aphasiques, avant l’apparition de leur maladie, ont appris l'association entre la structure des sons et la signification correspondante des mots. À l'opposé, les membres touchés de la famille KE n'auraient jamais eu la possibilité d'apprendre les structures de l'articulation des mots. C'est pourquoi ils échouent inévitablement en essayant de résoudre le test de répétition de mots en s'appuyant sur la signification des mots..
Autres symptômes
Outre les dyspraxies verbale et orofaciale, les membres de la famille KE atteints par la mutation se détachent de leurs parents non atteints par leurs capacités de réception (compréhension du langage) et de production de phrases grammaticalement correctes. Ce déficit comprend l'incapacité de décliner correctement les mots ou de former des phrases établissant des relations simples entre des objets et les descriptions correspondantes. De plus, dans les tests d'intelligence non verbaux les sujets atteints montrent une intelligence significativement plus mauvaise (QI moyen : 86, fourchette : 71 – 111) que les non-atteints (QI moyen : 104, fourchette : 84 – 119). Malgré tout, il y a un large recouvrement entre les deux groupes...
Effets des modifications de FOXP2
thumb|250px|L'hérédité autosome dominante. thumb|250px|Section horizontale à travers le télencéphale. En bleu, les ganglions de la base.
Les perturbations dues à la mutation sont héritées via un gène autosome dominant. Le gène FOXP2 se trouve chez l'homme sur le bras long (q) du dans la bande 7q31. À l'origine, quand on n’a pu identifier que le chromosome concerné, on l'a appelé « SPCH1 » (de , la parole). En 2006, on a examiné le gène FOXP2 d'un ensemble de souffrant de dyspraxie verbale. Chez l’un des sujets, on a trouvé une mutation non-sens héritée de la mère, et chez deux sujets, une probable mutation faux-sens. Ces résultats permettent de conclure que les mutations du gène FOXP2 sont une cause relativement rare des perturbations du langage et de la parole.
Exon 14 (famille KE)
Les membres de la famille KE atteints par cette maladie héréditaire ont une mutation ponctuelle faux-sens dans l’ du gène. Le nucléotide guanine est remplacé par une adénine. Ceci entraine qu'à la place de l’acide aminé arginine (Arg ou R), en sur la protéine FOXP2, il y ait une histidine (His ou H). La mutation porte donc la désignation R553H. Cette protéine, à la suite du changement d'acide aminé, ne peut plus assumer ses fonctions.
Au moyen d'imagerie du cerveau des membres de la famille KE, on a constaté des anomalies dans le noyau caudé, une partie des ganglions de la base. Les premiers examens des bases neurologiques ont pu être faits au moyen d'IRMf. Les membres atteints de la famille KE ont montré des déficits structurels bilatéraux. Ceux-ci consistaient avant tout en une épaisseur anormalement faible de substance grise dans la région du noyau caudé des ganglions de la base, de la partie antérieure du cervelet. et de l'aire de Broca. Cependant, on a trouvé chez ces patients une densité anormalement élevée de substance grise dans le putamen et dans l’aire de Wernicke. De façon intéressante, le volume du noyau caudé est très bien corrélé avec les performances montrées dans le test de langage. Ceci est un indice de l’influence du noyau caudé sur la pathologie de la dyspraxie verbale développementale (DVD).
Les ganglions de la base jouent un rôle décisif dans la planification et le séquencement des mouvements.. Des anomalies structurelles dans les régions du striatum (noyau caudé et putamen) signifient donc en général une dégradation du contrôle de la motricité orofaciale (notamment de la bouche). Mais on ne comprend pas pourquoi c'est spécifiquement la motricité de la bouche qui est dégradée, sans que d'autres fonctions motrices ne soient touchées.
Exon 7 (mutation non-sens)
En 2005, on a découvert chez des enfants qui n'appartiennent pas à la famille KE, mais qui souffraient aussi de dyspraxie verbale, également dans le gène FOXP2 une mutation non-sens. Ce type de mutation est une mutation non interprétable, par laquelle un codon stop survient, c'est-à-dire un triplet de nucléotides qui provoque l'arrêt de la synthèse de la protéine à cet endroit. Les déficits langagiers et verbaux sont dus dans ce cas aussi à la mutation non-sens.
Rupture entre les exons 3 et 4