vignette| Schéma d'un dimère d'immunoglobuline A sécrétoire montrant la chaîne H (en bleu), la chaîne L (en rouge), la chaîne J (en magenta) et le composant sécrétoire (en jaune). vignette| Deux vues, l'une tournée à 90 degrés l'une par rapport à l'autre, des chaînes d'acides aminés comprenant des IgA1 sécrétoires. Les couleurs sont les suivantes : chaînes H (bleu et bleu clair), chaînes L (rouge et rouge clair), chaîne J (magenta) et composant sécrétoire (jaune). Les coordonnées de chaque atome de carbone de l'épine dorsale ont été dérivées de l' entrée de la PDB 3CHN. vignette| Deux vues, l'une tournée à 90 degrés l'une par rapport à l'autre, des chaînes d'acides aminés comprenant l' IgA2 sécrétoire. Les couleurs sont les suivantes : chaînes H (bleu et bleu clair), chaînes L (rouge et rouge clair), chaîne J (magenta) et composant sécrétoire (jaune). Les coordonnées de chaque atome de carbone de l'épine dorsale ont été dérivées de l' entrée de la PDB 3cm9 .
Les immunoglobulines A (IgA, également appelée IgAs dans leur forme sécrétoire) sont un isotype d'anticorps qui joue un rôle crucial dans la fonction immunitaire des muqueuses. La quantité d'IgA produite par le système immunitaire des muqueuses est supérieure à celle de tous les autres types d'anticorps combinés. En termes absolus, entre trois et cinq grammes sont sécrétés chaque jour dans la lumière intestinale. Cela représente jusqu'à 15% de la totalité des immunoglobulines produites dans le corps.
Elles constituent une première ligne de défense immunitaire contre les toxines et les agents infectieux présents dans l'environnement. Dans l'intestin, la production d'IgA est fortement induite au cours de la colonisation des nouveau-nés par la flore intestinale, acquise au cours de l'accouchement et dans les heures qui suivent Macpherson AJ, Harris NL., Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system., dans Nat Rev Immunol. 2004 Jun;4(6):478-85. Lien PubMed. Le lait maternel contient également des IgA, qui sont ainsi transmises passivement au nouveau-né par l'allaitement.
L'IgA a deux sous-classes (IgA1 et IgA2) et peut être produite sous forme monomère ou dimérique. La forme dimérique IgA est la plus répandue et est également appelée IgA sécrétoire (IgAs). L'IgAs est la principale immunoglobuline présente dans les sécrétions muqueuses, notamment les larmes, la salive, la sueur, le colostrum et les sécrétions des voies génito-urinaires, gastro-intestinales, de la prostate et de l'épithélium respiratoire. On la trouve également en petites quantités dans le sang. Le composant sécrétoire de IgAs empêche l'immunoglobuline d'être dégradée par les enzymes protéolytiques. Ainsi, les IgAs peuvent survivre dans l'environnement gastro-intestinal sévère et offrent une protection contre les microbes qui se multiplient dans les sécrétions corporelles. Les IgAs peuvent également inhiber les effets inflammatoires d'autres immunoglobulines. L'IgA est un faible activateur du système du complément et n'opsonise que faiblement.
Sous-classes et conformations Chez l'homme, il existe deux sous-classes d'IgA, appelées IgA1 et IgA2, qui se distinguent à la fois par leur structure et par leur distribution dans l'organisme. La différence en termes de structure est que la région charnière entre le domaine variable et le domaine constant est plus long dans les IgA1 que dans les IgA2. Ceci permet aux IgA1 de se fixer à des antigènes bivalents (2 épitopes) plus éloignés l'un de l'autre et avec une meilleure affinité que les IgA2, mais confère également une sensibilité plus importante aux enzymes protéolytiques produites par certaines bactéries Woof JM, Kerr MA., « IgA function - variations on a theme.», dans Immunology. 2004 Oct;113(2):175-7. Lien vers l'article. La différence en termes de distribution dans l'organisme est que les IgA circulantes ne comportent que des IgA1, alors que les IgA des muqueuses comportent à la fois des IgA1 et des IgA2Woof JM, Mestecky J., « Mucosal immunoglobulins. », dans Immunol Rev. 2005 Aug;206:64-82. Lien PubMed.
L'IgA existe sous deux sous-types : IgA1 et IgA2 Les isotypes IgA1 et IgA2 sont deux protéines fortement glycosylées. Alors que les IgA1 prédominent dans le sérum (~ 80%), les pourcentages d'IgA2 sont plus élevés dans les sécrétions que dans le sérum (~ 35% dans les sécrétions). Le rapport entre les cellules sécrétant IgA1 et IgA2 varie selon les différents tissus lymphoïdes du corps humain:
L'IgA1 est la sous-classe prédominante d'IgA présente dans le sérum. La plupart des tissus lymphoïdes ont une prédominance de cellules productrices d'IgA1. Dans IgA2, les chaînes lourdes et légères ne sont pas liées par un pont disulfure, mais par des liaisons non covalentes. Dans les tissus lymphoïdes sécréteurs (par exemple, le tissu lymphoïde associé à l'intestin ou GALT), la part de la production d'IgA2 est plus importante que dans les organes lymphoïdes non sécréteurs (par exemple la rate, les ganglions lymphatiques périphériques).
Des anticorps IgA1 et IgA2 ont été trouvés dans des sécrétions externes comme le colostrum, le lait maternel, les larmes et la salive, où l'IgA2 est plus importante que dans le sang. Les antigènes polysaccharidiques ont tendance à induire plus d'IgA2 que les antigènes protéiques.
Les deux IgA1 et IgA2 peuvent être sous forme liée à la membrane. ( voir récepteur des cellules B )
L'IgA sécrétoire ou SIgA Il est également possible de distinguer les formes d'IgA en fonction de leur localisation, soit sérique soit sécrétoire.
Dans les IgA sécrétoires, forme retrouvée au niveau des épithéliums, des dimères de 2 monomères d'IgA sont liés par deux protéines supplémentaires; en tant que tel, le poids moléculaire de slgA est de 385.000 D. L'une d'entre elles est la chaîne J (chaîne de jonction), qui est un polypeptide de masse moléculaire 15 kD, riche en cystéine et structurellement complètement différente des autres chaînes d'immunoglobuline. Cette chaîne est formée dans les cellules B sécrétrices d'IgA et liée de façon covalente à l'IgA.
La sécrétion des dimères d'IgA nécessite la présence du composant sécrétoire (80 kD). Cette molécule provient de la protéolyse de la partie extra-cellulaire du récepteur polymérique des immunoglobulines ou pIgR en anglais (130 kD) qui est responsable de la transcytose des IgA dimériques (mais non monomères) au travers les cellules épithéliales et dans les sécrétions telles que les larmes, la salive, la sueur et le liquide digestif.
L'addition de ces deux protéines permet d'augmenter la demi-vie des IgA sécrétoires (en comparaison avec les IgA sériques) en les stabilisant et les protégeant des enzymes protéolytiques présente dans les sécrétions.
Rôle de l'IgA sécrétoire dans la réponse immunitaire
Induction et sécrétion L'activation des lymphocytes B et la production d'anticorps nécessite généralement une coopération avec les lymphocytes T auxiliaires, et notamment la co-stimulation de CD40 sur les lymphocytes B et de son ligand CD40L sur les lymphocytes T helpers ou LT auxiliaires. La production d'IgA est encore mal connue et montre quelques incompréhensions quant à la régulation fine de celle-ci, il est d'ailleurs à noter que la plupart de ces données sont issues de modèles murins. Ainsi, l'IgA peut être induite par les lymphocytes T régulateurs Cong Y, Feng T, Fujihashi K, Schoeb TR, Elson CO., A dominant, coordinated T regulatory cell-IgA response to the intestinal microbiota., dans Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 Nov 17;106(46):19256-61. Lien vers l'article et également par les lymphocytes Th17 Fagarasan S, Kawamoto S, Kanagawa O, Suzuki K., Adaptive immune regulation in the gut: T cell-dependent and T cell-independent IgA synthesis., dans Annu Rev Immunol. 2010 Mar;28:243-73. Lien PubMed. un sous-type de lymphocytes CD4 RORγ+ Treg ont été liés à une plus faible sécrétion d'SIgA et une augmentation des réponses inflammatoires chez les souris. Il est donc compliqué de comprendre quelles populations de LT CD4 favorisent ou non la production d'SIgA dans les muqueuses, ces populations ayant une forte plasticité. Il est tout à fait possible que les mécanismes soient plus ambivalents que décrit présentement dans la littérature.
Dans ce cas, la commutation de classe entre IgM et IgA est induite par les cellules dendritiques plasmacytoïdes ou les cellules épithéliales à travers la production de BAFF et APRIL et leur interaction avec leurs récepteurs respectifs, BAFF-R et TACI Cerutti A, Chen K, Chorny A., Immunoglobulin responses at the mucosal interface., dans Annu Rev Immunol. 2011 Apr 23;29:273-93. Lien PubMed.
La production d'IgA contre des antigènes spécifiques dépend de l'échantillonnage des cellules M et des cellules dendritiques sous-jacentes, de l'activation des cellules T et du changement de classe de cellules B dans le GALT (Tissu lymphoïde associé au tube digestif ou Gut Associated Lymphoid Tissue), les ganglions lymphatiques mésentériques et les follicules lymphoïdes isolés dans l'intestin grêle. La prévalence élevée d'SIgA dans les muqueuses résulte d'une coopération entre les plasmocytes producteurs d'IgA polymérique (IgAp) et les cellules épithéliales muqueuses exprimant un récepteur d'immunoglobuline appelé récepteur d'Ig polymérique (pIgR). Le IgAp est libéré des cellules plasmatiques activées voisines et se lie au pIgR du côté basolatéral des cellules épithéliales. Cela se traduit par le transport de l'IgA à travers les cellules épithéliales de la muqueuse par endocytose et son clivage à partir de pIgR pour une libération dans les sécrétions externes. Les IgA sont relarguées sous la forme de dimères en présence de partie extracellulaire du récepteur aux immunoglobulines polymérique, appelée pièce sécrétoire ou composant sécrétoire, qui confère aux IgA une protection essentielle contre les enzymes protéolytiques et leur permet d'être maintenus dans la couche de mucus surplombant l'épithélium Phalipon A, Cardona A, Kraehenbuhl JP, Edelman L, Sansonetti PJ, Corthésy B., Secretory component: a new role in secretory IgA-mediated immune exclusion in vivo., dans Immunity. 2002 Jul;17(1):107-15. Lien PubMed. In fine, les SIgA sont libérées dans la lumière intestinale et vont cibler/contrôler les microbes présents dans les muqueuses.
Contrôle de la colonisation et de la croissance des microbes
IgA et activation du système immunitaire Contrairement aux IgG, les IgA activent peu le système du complément et l'opsonisation, mais présentent tout de même cette activité :
Les IgA activent le complément par la voie alternative via la liaison à la lectine mannane, à l’époque du papier les voies lectines et alternatives étaient confondues Les IgA sont capables d’activer le complément par leur fragment F(ab)2, en plus de leur fragment Fc, c’est-à-dire par le domaine variable, à la différence des IgG qui lient le complément par leur domaine constant (Fc) Les IgA possèdent différentes capacités d’activation selon leurs conformations : IgA polymériques > IgA dimériques > IgA monomériques
Les IgA sont souvent présentées comme tolérogéniques, agissant davantage en neutralisant des toxines, des virus ou des bactéries sans entraîner de réaction inflammatoires. La fixation des IgA aux micro-organismes de la flore intestinale peut également faciliter l'échantillonnage de ces microorganismes au niveau des plaques de Peyer, grâce à l'activité des cellules M, cellules épithéliales capable d'effectuer la transcytose inverse des SIgA couplées à un antigène avant de les présenter aux cellules dendritiques. Les différentes sous-classes et conformations de l'IgA possèdent d'ailleurs une capacité d'activation des cellules dendritiques différentielle.
Les SIgA possèdent deux grands mécanismes de contrôle de la colonisation des micro-organismes: l'inclusion immunitaire et l'exclusion immunitaire.
Exclusion immunitaire, une immunité dirigée contre les pathogènes et les pathobiontes