Le méthylphénidate, abrévié en MPH, est une amine sympathicomimétique et un puissant psychostimulant de la famille des benzylpipéridines.
Il agit comme un stimulant du système nerveux central. À ce titre, il est considéré comme un stupéfiant dans de nombreux pays, où sa prescription est soumise à une réglementation stricte. Malgré sa ressemblance pharmacologique avec les amphétamines, le méthylphénidate agit en inhibant la recapture de la dopamine, sans vider les réserves de dopamines des vésicules synaptiques. De ce fait, il présente un risque de dépendance bien moins important que les amphétamines.
Le méthylphénidate est utilisé depuis les années 1960 (et depuis 1996 en France.) dans le traitement symptomatique du trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA/TDAH), et secondairement pour traiter la narcolepsie et l'hypersomnie lorsque le Modafinil s’est montré insuffisant ou inefficace. Il est aussi utilisé pour traiter certains cas de Covid long caractérisés par la présence d'un brouillard cérébral ressemblant à un TDAH.
Le méthylphénidate était le seul psychostimulant indiqué dans le traitement du TDAH de l'enfant et de l'adulte en France jusqu'en 2025 où des médicaments dérivés d'amphétamine sont mis sur le marché tels que la dexamphetamine (Tentin) et la lisdexamfétamine (Xurta), ces derniers étant déjà prescrits dans d'autres pays, notamment en Belgique, au Canada et en Suisse. En France, l’atomoxétine (Strattera) est une autre alternative, uniquement accessible dans le cadre d'une autorisation d'accès compassionnel, tout comme les spécialités de clonidine à libération prolongée et transdermales, réservées au TDAH.
Le méthylphénidate est principalement commercialisé dans des formes à libération immédiate ou à libération prolongée. Sa forme dextrogyre est également commercialisé sous le nom de dexméthylphénidate, avec des indications similaires. De nombreuses spécialités génériques sont disponibles à travers le monde.
Un bilan électrocardiographique est généralement demandé avant et pendant l’introduction du méthylphénidate, comme pour les autres psychostimulants amphétaminiques. Une échographie cardiaque est une plus-value afin d’assurer l’absence de contre-indications cardiaques. Une analyse biologique est également de rigueur.
Historique vignette|gauche|Comprimés de Ritaline dosés à .
Le chimiste Leandro Panizzon synthétisa la molécule en 1944 à Bâle, et son nom commercial, Ritaline, provient du prénom de son épouse Marguerite (qu'il surnommait « Rita »). Ils l'utilisèrent sur eux-mêmes comme stimulant, ce dernier se révélant beaucoup plus efficace sur son épouse qui, selon une anecdote, en prenait volontiers avant leurs parties de tennisRenate Weber, « L’histoire de Ritalin », Life Science, Novartis, n.2/2000, 9.. Il a été breveté en 1954 par la Compagnie pharmaceutique Ciba (un précurseur de Novartis) et fut d'abord prescrit comme traitement dans la dépression et la narcolepsie chronique sous le nom de « Ritalin » — sauf en Belgique où les lettres initiales « Rit » appartenant à la Société « RIT = Recherche et industrie thérapeutique » (actuellement GlaxoSmithKline), il fut appelé « Rilatine ». C'est depuis le début des années 1960 qu'il est utilisé pour traiter les enfants, puis bien plus tard des adultes, atteints de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). En 2005, le méthylphénidate était le médicament le plus généralement prescrit pour ces troubles. La production et la prescription du méthylphénidate ont augmenté de manière significative des années 1960 aux années 1990, particulièrement aux États-Unis, ce qui a été accompagné d'une augmentation du nombre d'études cliniques sur ce produit.
Pharmacologie Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central.
Il inhibe la recapture des catécholamines, et particulièrement de la dopamine et stimule leur libération depuis le neurone amont. Il se lie également avec une affinité modérée sur les transporteurs de la dopamineSchweri, M.M., Skolnick, P., Rafferty, M.F., Rice, K.C., Janowsky, A.J. et Paul, S.M., [3H]Threo-)-methylphenidate binding (o 3,4-dihydroxyphenylelhylamine uptake sites in corpus striatum: correlation with the stimulant properties of ritalinic acid esters, Neurmhem, 1985, 45, 1062–1070..
Ce mode d'action diffère de celui de l'amphétamine qui, elle, libère de la dopamine nouvellement synthétisée dans la fente synaptique, conduisant ainsi à l'épuisement des réserves physiologiques, et donc responsable d'une neurotoxicité accrue.. Cela peut expliquer la faible neurotoxicité du méthylphénidate en comparaison avec d'autres stimulants.
Le mécanisme exact de son efficacité dans le TDAH est encore peu élucidéVidal, article « Méthylphénidate » : (lire en ligne)., mais il semble que son efficacité renforce l'hypothèse monoaminergique.
D'un point de vue pharmacologique, il est considéré comme étant relativement proche des amphétaminesLaure P., Richard D., Senon J.-L. et Pirot S., « Psychostimulants et amphétamines », revue documentaire Toxibase, 1999, 1:1-16, lire en ligne.Livio F., Rauber-Lüthy C., Biollaz J., Holzer L., Winterfeld U. et Buclin T., « Methylphénidate et abus », Pediatrica, 2009, 20:41-4, lire en ligne..Hebel S.K., éd., Drug Facts and Comparisons, St. Louis, Mo, Facts and Comparisons, 2000, 773–774.McEvoy G.K., éd., American Hospital Formulary Service Drug Information, Bethesda, Md, American Society of Health-Systems Pharmacists, 1999, 2038–2040.Hoffman B.B. et Lefkowitz R.J., Catecholamines, sympathomimetic drugs, and adrenergic receptor antagonists, dans Hardman J.G., Limbird L.E., Molinoff P.B. , éd. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, , New York, McGraw-Hill, 1996, 221–224.. Mais il n'est pas structurellement une amphétamine.
Bien que souvent associé aux amphétamines, ses mécanismes d'action sont différents à certains égards. Par exemple, avec le méthylphénidate, en mesurant l'occupation des transporteurs de la dopamine, il est facile de comprendre les effets sur la dopamine (bien que cela reste complexe, cela donne une idée). Mais l'amphétamine est différente, car elle a de nombreux effets à l'intérieur d'un neurone dopaminergique. Par exemple, il est difficile de mesurer l'occupation du DAT, car l'amphétamine provoque, lorsqu'elle est impliquée, une inhibition du DAT en se liant au récepteur TAAR1, ce qui modifie le transporteur DAT de "l'intérieur vers l'extérieur" d'un neurone dopaminergique. Ainsi, les mesures avec l'amphétamine impliquent d'autres récepteurs (par exemple, les récepteurs dopaminergiques postsynaptiques), et les effets de l'amphétamine sont plus apaisants en raison d'une augmentation moindre de la dopamine, mais ils durent également plus longtemps en raison de sa demi-vie plus longue..
Le méthylphénidate partage toutefois certaines particularités pharmacologiques avec les molécules de la famille de l'amphétamine : . Ce récepteur, une fois stimulé, active des facteurs de croissance au niveau des valves cardiaques et est responsable d'atteinte au niveau de ces dernières (notamment insuffisance cardiaque).
Chimie Le méthylphénidate est une phényléthylamine substituée, et une benzylpipéridine, dérivée de l', dont elle est l'ester méthylique.
Synthèse
Indications
On utilise le méthylphénidate dans le traitement : du trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), chez les enfants et les adultes ; de la narcolepsie ; de l'hypersomnie.
TDA et TDAH
Efficacité
L'efficacité du méthylphénidate dans le traitement du TDAH est prouvée..
En 2002, Conners a mené une revue de quarante années d'essais dont les résultats affirment que, malgré des variations, la méthylphénidate a un effet cliniquement significatif sur les symptômes principaux du TDAH..
En faveur de la Ritaline, l'étude clef est celle du MTA de 1999. Elle mena 19 mesures en aveugles. Trois d'entre elles ont trouvé des différences en faveur de la Ritaline. Seulement, les enfants concernés et leurs pairs ne trouvèrent pas que le traitement les avait aidés.
De plus, avec un suivi à , les enfants qui avaient reçu un traitement médicamenteux, avaient, par rapport à ceux n'en ayant pas eu, un déficit de croissance moyen de et de , sans aucun signe de rebond de croissance à . (Swanson , 2007)..
Aux États-Unis, le National Institute of Mental Health (NIMH) a réalisé une étude à long terme sur l'efficacité de ce produit.
Après , le méthylphénidate est plus efficace que la thérapie comportementale pour réduire les symptômes du TDAH, bien que la thérapie comportementale soit elle-même assez efficace (étude réalisée sans placebo)MTA Cooperative Group, A 14-month randomized clinical trial of treatment strategies for ADHD, Arch. Gen. Psychiatry, 1999, 56, 1073–1086. Cité dans National Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD Follow-up: Changes in Effectiveness and Growth After the End of Treatment, Pediatrics, avril 2004, 113(4), 762-9. Étude originale non-trouvée sur internet, elle devrait être vérifiée ultérieurement. Résumé..
Après , les symptômes des enfants ayant pris du méthylphénidate se dégradent, de telle sorte qu'il n'y a plus de différence significative avec la thérapie comportementaleNational Institute of Mental Health Multimodal Treatment Study of ADHD Follow-up: Changes in Effectiveness and Growth After the End of Treatment, Pediatrics, avril 2004, 113(4), 762-9.. Après , la différence avec la thérapie comportementale s'amenuise encore plus3-year follow-up of the NIMH MTA study, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, aout 2007, 46(8), 989-1002.. Après , il n'y a pratiquement aucune différenceThe MTA at 8 Years: Prospective Follow-Up of Children Treated for Combined Type ADHD in a Multisite Study, J. Am. Acad. Child. Adolesc. Psychiatry, mai 2009, 48(5), 484–500, ..
Le méthylphénidate et l'atomoxétine montrent une efficacité similaire dans le traitement du TDAH.
Narcolepsie
Antidépresseur Le méthylphénidate est aussi utilisé pour ses vertus antidépressivesStoll AL, Pillay SS, Diamond L, Workum SB et Cole JO, Unité de psychopharmacologie, Division de psychiatrie, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, États-Unis, J. Clin. Psychiatry, 1996 février, 57 (2), 72-6 dans le traitement de la dépression (avec ou sans présence d'un TDAH, trouble déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité), en adjuvant d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS).
Il a montré son efficacité rapide avec des doses de .
En outre, les effets bénéfiques de l'association méthylphénidate-ISRS semblent solides et durables.
Dans l'étude menée par l'Unité de psychopharmacologie, Division de psychiatrie, Brigham and Women's Hospital (Boston)Menée par Stoll A.L., Pillay S.S., Diamond L., Workum S.B., Cole J.O., aucun patient n'a montré d'abus ou de mésusage du méthylphénidate.
Le méthylphénidate est également employé en cas de dépression chez certaines personnes âgées, son action étant plus rapide que les autres antidépresseurs et son usage s'étant avéré un traitement sûr et efficace Hardy S.E., « Methylphenidate for the treatment of depressive symptoms, including fatigue and apathy, in medically ill older adults and terminally ill adults », Am. J. Geriatr. Pharmacother., 2009, 7(1):34-59, , .Lavretsky H., Parc S., P. Siddarth, Kumar A., C.F. Reynolds , Département de psychiatrie et de sciences biocomportementales, UCLA School of Medicine, Los Angeles, Californie (HL, SP, PS, AK), et le département de psychiatrie, Centre de recherche interventionnelle sur les troubles de l'humeur tardifs, l'université de Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, Pennsylvanie (CFR)..
Troubles bipolaires Le méthylphénidate s'est aussi révélé efficace chez les sujets bipolaires déprimésEl-Mallakh R.S., Département de psychiatrie et de sciences du comportement, université de Louisville School of Medicine, KY 40292, États-Unis..