thumb|redresse=1.75|Le mécanisme du vaccin contre le cancer Une fois que les antigènes tumoraux ont migré dans l’organisme, ils sont phagocytés et traités efficacement par des cellules spécialisées présentatrices d’antigènes. Le complexe majeur d'histocompatibilité des cellules dendritiques présente des antigènes à leur surface activant les lymphocytes T spécifiques de l'antigène en se liant aux récepteurs des lymphocytes T de manière sûre et persistante. et spécifiquement en détruisant les cellules tumorales et en inhibant la croissance tumorale Le développement de vaccins thérapeutiques contre le cancer a connu de nombreux progrès et déceptions au cours du siècle dernier. il fait partie des armes de l'immunothérapie tumorale. Malgré les progrès réalisés dans ce domaine, des explorations plus approfondies sont nécessaires pour améliorer l'accessibilité et l'efficacité des immunothérapies actives contre le cancer. Ceci est particulièrement important compte tenu du coût élevé et de la disponibilité limitée de ces traitements, qui limitent le nombre de personnes pouvant en bénéficier. L’objectif ultime des vaccins contre le cancer est d’amorcer les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de l’antigène, indispensables à une réponse immunitaire efficace contre le cancer. Les études cliniques actuelles sur les vaccins contre le cancer sont difficiles et n’ont pas donné de résultats cliniques remarquables. Cependant, les stratégies et technologies innovantes les progrès présentent des perspectives prometteuses pour surmonter ces défis et élargir les opportunités d’applications cliniques.
Sélection de l'antigène Les vaccins contre le cancer peuvent être à base de cellules, de protéines ou de peptides, ou de gènes (ADN/ARN).
Idéalement, les antigènes tumoraux candidats pour les vaccins contre le cancer doivent présenter une expression élevée dans le tissu tumoral. Les antigènes tumoraux sont classés en antigènes partagés et personnalisés en fonction de leur fréquence d'expression. Les antigènes partagés sont des antigènes « publics » contenant des mutations de points chauds par un allèle d'antigène leucocytaire humain relativement courant chez les patients. Ils ciblent les antigènes associés à la tumeur et les antigènes spécifiques de la tumeur. Les antigènes associés à la tumeur sont des autoantigène exprimés dans les tissus normaux et surexprimés dans divers cancers, notamment les antigènes cancers-testis, les néoantigènes de différenciation tissulaire et les antigènes de surexpression. Au contraire, le antigènes spécifiques de la tumeur sont directement produits à partir de nombreuses mutations somatiques qui peuvent augmenter la probabilité de présentations d'antigènes ou par les récepteur des lymphocytes T.
L’antigène associé au mélanome (MAGE-A), sous-classe des antigènes cancers-testis, est normalement exprimé et surexprimé dans les testicules et le mélanome, respectivement, alors que les cancers du col de l’utérus et de l’oropharynx associés au virus du papillome humain ont une expression élevée des protéines E6 et E7 du virus du papillome humain à haut risque. C'est pourquoi les antigènes associés à la tumeur partagés chez les patients atteints de cancer en font une option d’immunothérapie prête à l’emploi prometteuse. Les vaccins personnalisés contre le cancer ont récemment retenu l'attention en raison du développement de technologies modernes de séquençage génétique à haut débit et d'une compréhension plus approfondie de la production de néoantigènes. Ces antigènes spécifiques de la tumeur ne sont généralement pas codés par la lignée germinale et provoquent rarement une tolérance immunitaire, ce qui les rend idéaux comme cibles d'immunothérapie tumorale. La sélection des néoantigènes immunogènes doit être effectuée à l'aide d'algorithmes de complémentarité prenant en compte plusieurs facteurs. Cependant, le temps de production des vaccins, les coûts de conception des vaccins et la génération ultérieure de pools de néoantigènes personnalisés posent des défis importants pour la mise en œuvre à grande échelle de cette technologie.
Vaccin à antigène partagé contre le cancer Les vaccins à antigènes partagés ciblent les antigènes couramment exprimés dans plusieurs types de cancer, par rapport aux vaccins anticancéreux personnalisés ciblant des mutations spécifiques dans la tumeur d’un individu, ce qui en fait des immunothérapies disponibles dans le commerce et peu coûteuses. Antigènes spécifiques de la tumeur Des vaccins à antigènes partagés peuvent être développés en utilisant ces deux approches. Une stratégie courante consiste à utiliser des antigènes associés à la tumeur fortement exprimées par les cellules cancéreuses. Un exemple illustratif est le premier vaccin autologue à cellules dendritiques approuvé, le sipuleucel-T, qui a prolongé la survie de 2 à 4 mois chez les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique résistant. Cette intervention thérapeutique cible la phosphatase acide prostatique. De plus, un vaccin à ARN messager comprenant quatre antigènes associés à la tumeur a démontré sa capacité à provoquer des réponses immunitaires robustes et durables dirigées contre ces antigènes, avec ou sans inhibiteur du point de contrôle, chez les patients atteints de mélanome non résécable. Antigènes viraux Une autre approche consiste à cibler les antigènes partagés provenant d’infections virales liées à certains types de cancer. L'infection par le virus Epstein-Barr est associée à plusieurs cancers, notamment le lymphome non hodgkinien et le cancer du nasopharynx. Plusieurs recherches ont démontré que l'Epstein–Barr virus nuclear antigen 1 (EBNA1), la Epstein–Barr virus latent membrane protein 1 et 2 pouvaient stimuler les cellules T spécifiques de l'antigène et induire efficacité antitumorale. Avec les protéines de l'enveloppe du virus Epstein-Barr dans un vaccin thérapeutique contre le cancer du virus Epstein-Barr, l'activité anti-tumorale a été encore améliorée. Bien que des vaccins pour prévenir l'infection par le papillomavirus humain soient actuellement disponibles, un vaccin thérapeutique contre celui-ci reste inexploré. La recherche a montré qu'un vaccin complexe ARN-lipides contre le papillomavirus humain de type 16 peut induire une régression complète et établir une mémoire durable des lymphocytes T dans les tumeurs positives au papillomavirus de type 16 à progression rapide. Un vaccin thérapeutique à ADN, le GX-188E, plus le pembrolizumab, a induit des lymphocytes T spécifiques aux protéines virales E6 et E7 du papillomavirus avec des réponses cellulaires et activité antitumorale chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus récurrent ou avancé. Ces études indiquent que les antigènes viraux peuvent être l'option optimale de cibles antigéniques dans les cancers liés aux virus. Vaccin à néoantigène contre le cancer thumb|redresse=1.5|Figure 2.Recherche de néoantigène Les néoantigènes sont des auto-antigènes générés par les cellules tumorales en raison de mutations génomiques. La faible expression des antigènes associés à la tumeur dans les tissus normaux entraîne une « tolérance thymique centrale » au sein des lymphocytes T conduisant à une stimulation inadéquate des réponses immunitaires antitumorales des lymphocytes T. Les néoantigènes peuvent contourner la sélection thymus négative en raison de l'immunogénicité élevée des néoantigènes conduisant à une réponse robuste des lymphocytes T spécifiques des néoantigènes. Le profilage génomique et transcriptionnel a rendu possible l'identification de néoantigènes putatifs dans les cancers qui ont une immunogénicité élevée, avec progrès dans le séquençage et la bioinformatique de nouvelle génération. À ce jour, seule une minorité de néoantigènes a la capacité d’induire des réponses des lymphocytes T spécifiques aux néoantigènes, ce qui rend la sélection des néoantigènes cruciales au succès clinique.
Identification d'un néoantigène
Les néoantigènes sont classés en fonction du type de mutations somatiques qui provoquent des modifications protéiques (section A de la figure 2). Les sources de néoantigènes les plus potentielles dans le cancer se trouvent sur la section B la figure 2. L’identification des néoantigènes immunogènes a considérablement bénéficié du développement de méthodes et d’outils in silico qui utilisent des données de séquençage à haut débit. Des enquêtes récentes ont mené à des caractérisations approfondies de néoantigènes provenant de variantes mononucléotidiques et de petites insertions et délétions .49 Les méthodes traditionnelles de criblage de bibliothèques d’ADN complémentaires se limitent à l’identification d’antigènes variants dans des transcrits spécifiques, en particulier les transcrits riches en guanine-cytosine ou à faible expression. Cependant, le séquençage de l’exome entier et la spectrométrie de masse sont apparus comme des approches efficaces pour identifier les peptides liés à HLA et prévoir des épitopes cancéreux distinctifs afin de faciliter le développement de vaccins personnalisés. Une fois les néoantigènes candidats identifiés, il devient crucial de vérifier leur capacité à être présenté par les complexes de classe II des cellules dendritiques folliculaires et à être reconnu efficacement par les récepteurs des lymphocytes T comme la délétion de la transcription de la Bêta-2 microglobuline.
Typage HLA La présentation des néoantigènes nécessite des cellules présentatrices d'antigènes spécialisées avec des molécules CMH I ou II. Compte tenu du polymorphisme étendu des allèles HLA humains, comprenant plus de 24 000 complexes de gènes HLA distincts, un typage HLA précis est impératif pour prédire avec précision les néoantigènesJames Robinson, Jason A. Halliwell, James D. Hayhurst, Paul Flicek, Peter Parham, Steven G. E. Marsh, The IPD and IMGT/HLA database: allele variant databases, Nucleic Acids Research, Volume 43, Issue D1, 28 January 2015, Pages D423–D431, https://doi.org/10.1093/nar/gku1161. L’administration réussie de néoantigènes constitue la première étape dans la génération de cellules T spécifiques d’une tumeur, faisant de la suppression ou de l’expression réduite des loci du gène HLA un mécanisme essentiel pour échapper à l’immunothérapie. Ainsi la réduction de l'expression du transporteur associé au traitement des antigènes a été reconnue comme un facteur entravant la présentation des antigènes tumoraux. Donc, le typage HLA permet de découvrir des néoantigènes se liant aux allèles exprimés et non mutés (section C de la figure 2). Traitement des peptides Pour fonctionner comme un antigène naturel des lymphocytes T, le peptide d’origine doit subir une série d’étapes de traitement. Ces processus sont essentiels pour préparer le peptide à être présenté par la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II ou classe I. Le traitement naturel et la présentation des antigènes constituent un processus complexe, nécessitant un traitement précis des peptides pour permettre leur présentation efficace sur la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité. Ainsi, même si l’on prévoit qu’un peptide présente une forte affinité de liaison avec le complexe majeur d'histocompatibilité, il peut ne pas déclencher de réponse des lymphocytes T en raison de facteurs de traitement peptidique en amont. Ces facteurs englobent la manière dont la protéine est clivée, découpée, chargée sur la molécule du complexe majeur d'histocompatibilité et transportée vers la surface cellulaire, ce qui empêche le chargement réel du peptide.