Le , connu à l'origine sous le nom de nalmétrène et commercialisé sous les noms de Revex aux États-Unis et Selincro en Europe, est un antagoniste des récepteurs opioïdes développé dans les années 1970Brevet déposé par Jack Fishman et al., France (consulté le ). et utilisé principalement dans la gestion de la dépendance à l'alcool et également étudié pour le traitement des autres dépendances comme le jeu pathologique .
Il doit être initié uniquement chez les patients qui n’ont pas réussi, 2 semaines après l’évaluation initiale, à réduire leur consommation d’alcool malgré les conseils donnés..
Ce médicament fait l'objet d'une surveillance renforcée. Les autorités sanitaires françaises souhaitent en effet pouvoir disposer de données complémentaires : les médecins et patients sont sollicités à déclarer de manière systématique les éventuels effets indésirables qui pourraient être liés..
Chaque comprimé pelliculé contient de nalméfène (sous forme de chlorhydrate dihydraté)..
Histoire du médicament Le nalméfène a été découvert comme antagoniste des récepteurs mu et delta du système opioïde par DeHaven-Hudkins et son équipe en 1990 et Emmerson et son équipe en 1994. Bart et son équipe ont découvert quant à eux qu'il était un agoniste partiel des récepteurs kappa en 2005. Il possède une autorisation de mise sur le marché européenne datant du . Le nalméfène n'est pas encore commercialisé pour une utilisation dans la dépendance à l'alcool aux États-Unis..
Évaluation de l'efficacité et de la sécurité de l'emploi L'évaluation de l'efficacité et de la sécurité de l'emploi a fait l'objet de plusieurs études..
Étude pilote par Mason et al. publiée en 1994 Un petit groupe de patients (21) dépendants à l’alcool a été traité de façon aléatoire à double insu pendant par le nalméfène à une dose quotidienne de () / () ou placebo ()..
Les résultats ont montré une diminution significative du nombre de jours de consommation et le nombre de verres par jour chez les patients traités avec le nalméfène comparativement au placebo.
Deuxième étude par Mason et al. Il s'agit d'une étude sur une cohorte de dépendants à l’alcool qui étaient abstinents au moment de l’entrée dans l'étude.. Trente trois ont reçu le nalméfène à une dose de / par jour ou un placebo pendant . Une séance hebdomadaire de thérapie a également été proposée en plus du traitement.
Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les deux doses mais plus de patients ont rechuté avec le placebo (oddsratio [OR] 2,4 ; 95 % intervalle de confiance [IC] de 1,05 à 5,59 ) .
Troisième étude par Anton et al. Deux cent soixante dix (270) patients abstinents de courte durée ont formé aléatoirement 4 groupes de traitements : nalméfène à , ou ou placebo. Tous ont été suivis par thérapie. Après un suivi de , tous les patients avaient diminué leur consommation d’alcool mais aucune différence significative n’a été observée.
Étude de Karhuvaara et al. Elle comprend et a duré ..
Une intervention psychosociale de type BRENDA est associée à la prise du nalméfène ou du placebo. La consommation d’alcool a diminué dans les deux cas avec une réduction significativement plus importante observée chez les patients prenant le nalméfène.
À la suite de l'étude de Karhuvaara, deux études internationales à grande échelle ont été réalisées :
Étude ESENSE 1 (Mann et al.) en 2013 Elle a été conduite dans 4 pays : Allemagne, Autriche, Finlande, Suède sur 604 personnes dépendantes à l’alcool pendant 24 semaines.
Le traitement était : soit du nalméfène (306 personnes) ; soit un placebo (298 personnes). Dans les deux cas la thérapie psychosociale BRENDA était associée.
Résultats : entre le début et 6 mois : modification du nombre de jours de forte consommation par mois, et modification de la consommation totale d’alcool ; à 6 mois, réduction significative du nombre de jours de la consommation d’alcool pour le traitement au nalméfène par rapport au placebo.
Étude ESENSE 2 La méthode est similaire à celle utilisée pour ESENSE 1 et réalisée dans 7 autres pays avec 718 patients : pour 360 d’entre eux, traitement par placebo ; pour 358 personnes, traitement par nalméfène.
Les résultats ont démontré une efficacité supérieure du nalméfène par rapport au placebo au regard du nombre de jours de forte consommation d’alcool et de la consommation totale d’alcool.
Préparation du chlorhydrate de nalméfène Il s'agit d'un procédé de fabrication du chlorhydrate de nalméfène à partir de la naltrexone. Il est particulièrement bien adapté pour une application industrielle à grande échelle, et s'est avéré efficace, pour donner un rendement élevé et pour obtenir un chlorhydrate de nalméfène de haute pureté..
Ce brevet concerne un procédé amélioré pour la production de chlorhydrate de nalméfène [17- (cyclopropylméthyle) -4,5- alpha-époxy-6-methylenemorphinan- chlorhydrate de 3,14-diol] à partir de la naltrexone [17- (cyclopropylméthyl) -4,5 -alpha- époxy-3,14-dihydroxy-morphinane-6-one] par la réaction de Wittig (c'est une méthode bien connue pour la préparation de synthèse d'oléfines).
La procédure de la réaction de Wittig peut être divisée en deux étapes : Dans la première étape, un ylure de phosphore est préparé en traitant un sel de phosphonium avec une base convenable ; Dans la seconde étape, on fait réagir l'ylure avec un substrat contenant un groupe carbonyle pour donner l'alcène souhaité.
Première préparation réalisée par Hahn et Fishman en 1975 La préparation de nalméfène par la réaction de Wittig a déjà été divulguée par Hahn et Fishman. Dans leur procédé, la naltrexone est mise à réagir avec l'ylure de méthylène triphénylphosphorane, qui est préparé par traitement de bromure de méthyl triphénylphosphonium avec l'hydrure de sodium (NaH) dans du diméthylsulfoxyde (DMSO)..
Aux fins d'application industrielle, la méthode décrite par Hahn et Fishman a l'inconvénient d'utiliser un grand excès d'ylure, de telle sorte qu'une très grande quantité de phosphore est obtenue et celle-ci doit être éliminée pour que le nalméfène soit sous forme pure. En outre, le NaH utilisé pour préparer l'ylure est difficile à manipuler à l'échelle industrielle car il est hautement inflammable. L'utilisation de NaH dans du DMSO est également bien connue pour donner lieu à des réactions d'emballement indésirables. La procédure de réaction de Wittig décrite par Hahn et Fishman donne le nalméfène sous la forme de la base libre. La base libre est finalement isolée par chromatographie, ce qui n'est pas idéal pour les applications industrielles.
Procédé de production du nalméfène adapté à l'échelle industrielle 1000px|centré|vignette|Mécanisme d'action de la réaction permettant d'obtenir le nalméfène à partir du naltrexone.
La présente invention concerne un procédé de préparation du nalméfène à partir de la naltrexone dans une réaction de Wittig, dans lequel le 2-méthyltétrahydrofurane (MTHF) est utilisé à la fois dans la formation d'un ylure de phosphore et dans la réaction subséquente entre l'ylure et la naltrexone.
L'ylure est amené à réagir avec la naltrexone pour donner le nalméfène et l'oxyde de triphénylphosphine (TPPO).
Le procédé de production du nalméfène permettant d'obtenir un produit pur réalisable à l'échelle industrielle est indiqué ci-dessous : Dans un premier temps, il y a la préparation d'un ylure de phosphore. Celle-ci s'effectue à partir du mélange d'un sel de phosphonium approprié comme un sel de triphénylméthyle (préférentiellement bromure de méthyltriphénylphosphonium (MTPPB)), avec le MTHF et une base appropriée. La réaction se fait sous agitation pendant une durée d'environ ; Dans un deuxième temps, on ajoute un mélange de naltrexone et de MTHF au mélange précédent. La conversion de la naltrexone en nalméfène se réalise pendant une durée d'environ .
Il y a ensuite une séparation à réaliser qui n'est pas décrite ici.
Mode d'action Métabolisme Le nalméfène est métabolisé par le foie, principalement par la glucurono-conjugaison qui permet de le solubiliser et de l'excréter dans l'urine. Chez certains sujets, il est suggéré que le nalméfène subit un cycle entérohépatique (résultats obtenus à la suite de profils de concentration plasmatique-temps)..
Système opioïde endogène et la dépendance à l'alcool L’addiction à l’alcool est un processus complexe impliquant de nombreux systèmes neurobiologiques.. Chez la personne dépendante à l’alcool, il existe un déséquilibre entre les voies des endorphines (et de leur récepteur mu) et celles de la dynorphine (et de leur récepteur kappa). Il y a une hypoactivité de la voie endorphine-récepteur mu et une hyperactivité de la voie -récepteur kappa. Le renforcement de la voie dynorphine-récepteur mu fait partie des processus opposants qui correspondent à une adaptation de type que le cerveau met en place pour s’opposer aux effets de la consommation chronique d’alcool. Ce renforcement contribue à l’état émotionnel négatif et à la dysphorie. Le patient ressent alors un mal-être en l’absence d’alcool. Pour réduire cet état dysphorique, il consomme de l’alcool (désir de soulagement) qui favorise notamment la libération d’endorphines et de qui vont stimuler les récepteurs mu et kappa. En raison du déséquilibre endorphine-récepteur mu et -récepteur kappa, le patient n’arrive pas à retrouver un mieux-être permanent. Il est alors obligé de continuer à boire. Parallèlement, le cortex préfrontal perd son rôle de contrôle sur le système de récompense ce qui favorise ainsi la prise répétée d’alcool. La motivation à consommer l’emporte sur le contrôle de sa consommation. centré|vignette|500px|Schéma expliquant l'action de l'alcool sur le système opioïde.
Effet du nalméfène sur le système opioïde Il s’agit d’un modulateur du système opioïde, antagoniste des récepteurs opioïdes mu (μ) et delta (δ), agoniste partiel des récepteurs opioïdes kappa (к) (figure). Son affinité pour ces 3 récepteurs est plus importante que celle de la naltrexone. Lorsqu’on administre du nalméfène, on observe des modifications au niveau des transmissions opioïdergiques : une diminution du système mu, une augmentation du système kappa (à l’origine d’une dysphorie). centré|vignette|500px|Schéma expliquant l'action du nalméfène sur le système opioïde.
Lieu de fixation du nalméfène aux récepteurs opioïdes Chez les opioïdes, les trois récepteurs delta, mu et kappa ont des séquences homologues. Les hélices trans-membranaires montrent environ 70 % de similitude, les hélices intracellulaires partagent 90 % d’homologie, alors que le N-terminal, EL-2 EL-3 et le C terminal ne présentent aucune homologie. On peut appliquer le concept du qui établit que chaque ligand contient différents éléments de reconnaissance qui sont responsables de différentes activités.. Les parties universelles du ligand représentent la partie tandis que leur partie unique représente la partie adresse. Pour le nalméfène, le site phénolique et le site anionique représentent le message tandis que la région hydrophobe (les substituants sur le cycle du C) représente l’adresse. centré|vignette|500px|Schéma représentant les différents sites de fixation du nalméfène.
Son mode d'action concernant l'addiction à l'alcool passe par le renforcement positif induit par l'alcool sur la libération mésolimbique de dopamine et réduit ainsi la consommation d'alcool.
Les effets indésirables Ce sont essentiellement : Les troubles du métabolisme et de la nutrition : diminution de l’appétit et perte de poids (fréquent) ; Les affections psychiatriques : insomnie (très fréquent) ; troubles du sommeil, état confusionnel, impatiences, baisse ou perte de la libido (fréquent) ; hallucinations (auditives, tactiles, visuelles et somatiques), dissociation (fréquence indéterminée) ;