Le système immunitaire des muqueuses est la partie du système immunitaire responsable de la protection des muqueuses (notamment des systèmes gastro-intestinal, urinaire et respiratoire).
Placé à l'interface avec le monde extérieur, il réalise la « police des frontières » de l'organisme, par opposition à la réaction immunitaire systémique réalisée à l'intérieur des tissus. Contrairement à ce dernier, son action passe essentiellement par la production d'anticorps, les immunoglobulines A sécrétoires, qui n'activent pas ou très peu le système du complément. De ce fait, son activité n'entraîne pas d'inflammation.
Les structures et mécanismes propres à l'immunité des muqueuses comprennent notamment les tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (dont les plaques de Peyer) et les immunoglobulines A sécrétoires. Le système immunitaire muqueux assure trois fonctions principales : vignette|upright=2|Schéma simplifié de l'homéostasie et de la réponse immunitaire au niveau de la barrière intestinale. Il sert de première ligne de défense du corps contre les antigènes et les infections. Il empêche des réponses immunitaires systémiques aux bactéries commensales et aux antigènes alimentaires (principalement des protéines alimentaires dans le tissu lymphoïde associé à l'intestin, ce qu'on appelle la tolérance orale). Il régule les réponses immunitaires appropriées aux agents pathogènes rencontrés quotidiennement. Dans les états sains, le système immunitaire muqueux offre une protection contre les agents pathogènes, mais maintient une tolérance envers les microbes commensaux non nocifs et les substances environnementales bénignes.
Mécanisme de protection
Veille des cellules dendritiques
Les muqueuses sont le lieu d'entrée de la plupart des pathogènesKenneth M. Murphy, Paul Travers et Mark Walport, Janeway's immunobiology, , Garland Science, 2008, ..
Le système immunitaire a développé la cellule dendritique, la cellule spécialisée du système immunitaire permettant de capter et de présenter l’antigène aux lymphocytes. Les cellules dendritiques sont principalement présentes dans la peau, les muqueuses bronchiques, intestinales et de l'appareil génito-urinaire. Elles sont également présentes dans les ganglions lymphatiques, interceptant les pathogènes ayant réussi à échapper aux cellules dendritiques périphériques, et dans la rate pour les pathogènes pénétrant directement dans le sangTrombetta ES, Mellman I. « Cell biology of antigen processing in vitro and in vivo. » Annu Rev Immunol. 2005;23:975-1028..
En périphérie, les cellules dendritiques immatures détectent la présence de signaux inflammatoires et de motifs moléculaires associés aux pathogènes. Cette reconnaissance se fait par des récepteurs particuliers qui sont les récepteurs de reconnaissance de motifs moléculaires comme les récepteurs de type Toll. Les différentes sous-populations de cellules dendritiques ne portent pas les mêmes récepteurs, ce qui leur permet de réagir à certains types de signaux.
La réception de ces signaux constituant des signaux de maturation, provoque une augmentation transitoire de l’activité phagocytaire : l'antigène est alors internalisé (phagocytose, macropinocytose) et dégradé sous forme de peptides. Les cellules dendritiques migrent ensuite vers les ganglions lymphoïdes secondaires, via les vaisseaux lymphatiques. Elles arrivent à maturité dans les organes lymphoïdes, où elles présentent les peptides de l’antigène aux lymphocytes T et B naïfs, sous forme de peptides sur le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH).
Activation du système immunitaire adaptatif
Pour que la réponse immunitaire adaptative reconnaisse, élimine, et se « rappelle » les multiples antigènes exprimés par les multiples agents infectieux rencontrés au cours de l'existence, le système immunitaire doit pouvoir reconnaître un très grand nombre d'antigènes différents. À la naissance, un vertébré génère de façon aléatoire une immense diversité de lymphocytes, dont chacun exprime un récepteur antigénique unique, et prépare ainsi l'organisme à reconnaître un nombre quasiment illimité d'antigènes différents. Un être humain est à priori capable de produire près de mille milliards d'anticorps différents.
Les différents peptides issus de la dégradation sont suffisamment courts pour pouvoir être reconnus par l'un ou l'autre des récepteurs, tout en étant suffisamment longs pour rester spécifiques d'un agent pathogène particulier. Par exemple, sachant qu'il existe distincts chez les mammifères, le nombre de peptides différents formés de seulement dix d'acides aminés vaut un peu moins de 1,668, soit près de .
Le répertoire immunitaire est l'ensemble formé par les lymphocytes B et T ayant un récepteur membranaire spécifique pour un pathogène. Seule une partie du répertoire des lymphocytes peut reconnaître un antigène donné, par conséquent seule une partie du répertoire des lymphocytes est activée par un antigène donné dans un contexte infectieux.
L'activation va produire des Lymphocyte T auxiliaire, spécialisés dans la reconnaissance de l'antigène et le déclenchement de la réponse immunitaire, des Lymphocytes T, spécialisés dans la destruction des cellules infectées, et des Lymphocytes B, spécialisés dans la fabrication d'anticorps.
Production d'anticorps vignette
La fonction essentielle d'un anticorps produit par l'organisme est de se lier spécifiquement à un antigène, tout ou partie d'un agent pathogène extérieur. Lorsque notre système immunitaire est confronté à un pathogène envahissant, le type prédominant d'anticorps qu'il produit ensuite dépend de la localisation de ce pathogène.
Il existe différents types d'anticorps utilisés par le système immunitaire humain ; dont les principaux sont les immunoglobulines M, G et A (IgM, IgG et IgA). Les IgM sont générées dans les premiers stades d'une réponse immunitaire adaptative. Elles sont non spécifiques d'un microbe, car la sécrétion ne nécessite pas l'intervention d'un lymphocyte T auxiliaire. Les anticorps spécifiques d'un microbe particulier sont les IgG et IgA (et IgE) car leur sécrétion dépend de l'activation d'un lymphocyte T CD4. Si l'agent pathogène est rencontré dans la circulation sanguine ou à l'intérieur des tissus du corps, le système immunitaire produira ensuite principalement des immunoglobulines G (IgG), qui s'accumuleront dans la circulation sanguine. Si l'agent pathogène est introduit par les voies respiratoires (par exemple les narines) ou digestives, le système immunitaire produira principalement des immunoglobulines A (IgA), et plus spécifiquement, des IgA sécrétoires (sIgA).
Les immunoglobulines A sécrétoires (sIgA) se présentent sous forme de dimères. On les retrouve dans les muqueuses, dans les sécrétions glandulaires et de type mucus, en particulier dans la salive, les larmes, le lait maternel (colostrum), les sécrétions nasales, les sécrétions gastrointestinales et celles du tractus respiratoire. Le plus important (quantitativement) de ces tissus est le tissu lymphoïde associé au tube digestif.
Outre ces sIgA, une réponse immunitaire déclenchée par une infection des voies respiratoires générera également des IgG et des IgA dans la circulation sanguine, ce qui constitue une protection en cas de rupture des barrières des voies respiratoires et de pénétration des agents pathogènes dans les tissus. Dans les voies respiratoires inférieures, c'est-à-dire les bronches et les alvéoles pulmonaires, on trouve en complément quelques IgG cohabitant avec les IgA.
Neutralisation des pathogènes
Les anticorps ont la capacité de reconnaître et de se fixer de manière spécifique sur un antigène. Cette spécificité est conférée par la présence de domaines extrêmement variables aux extrémités des anticorps.
Les anticorps SIgA agissent ainsi sur divers agents pathogènes, y compris les virus, en les neutralisant, inhibant leur capacité à adhérer et envahir les cellules épithéliales. Cette neutralisation implique à la fois le domaine variable et le domaine constant des IgA. Le domaine variable des IgA se fixe dans des régions spécifiques des toxines ou des microorganismes et empêche, par leur encombrement stérique, leur interaction avec des récepteurs de l'épithélium Mantis NJ, Rol N, Corthésy B., Secretory IgA's complex roles in immunity and mucosal homeostasis in the gut., dans Mucosal Immunol. 2011 Nov;4(6):603-11. doi: 10.1038/mi.2011.41.Lien PubMed.
Le domaine constant des IgA, quant à lui, contient des motifs polysaccharidiques mimant des récepteurs de l'épithélium, avec lesquels pourraient se fixer les toxines ou les microorganismes. Les anticorps agglutinent les pathogènes qui, inactivés et devenus trop gros, ne peuvent plus traverser la barrière muqueuse. Les toxines ou les microorganismes recouverts par les IgA sont ainsi maintenus dans le mucus, et sont éliminés progressivement par péristaltisme.
Les immunoglobulines A (IgA) forment une barrière empêchant la plupart des pathogènes de se lier aux cellules des muqueuses et de l'épiderme. Les sIgA peuvent généralement maîtriser l'infection et arrêter la transmission de ces germes en toute sécurité.
Spécificité des immunoglobulines A
Les cellules cytotoxiques, de par leur nature, ne peuvent empêcher l'infection : elles détruisent les cellules déjà infectées et réduisent ainsi la propagation de l'infection. Une réponse à base d'IgG est suivie d'une réaction immunitaire inflammatoire, déclenchée par un changement dans la forme moléculaire de la région Fc (la queue) des anticorps IgG, ce qui les amène à activer les cellules inflammatoires ainsi que le système du complément sérique.
En revanche, la liaison des anticorps sIgA aux antigènes (tels que les virus ou les bactéries) conduit à une expulsion "silencieuse" de ces agents pathogènes du corps, sans provoquer de réponses immunitaires dommageables. Les IgAs peuvent également inhiber les effets inflammatoires d'autres immunoglobulines. L'IgA est un faible activateur du système du complément et n'opsonise que faiblement. Comme nos voies respiratoires rencontrent constamment des virus et des bactéries dans l'air que nous inhalons, la réponse immunitaire spécifiquement fondée sur les IgA permet d'éviter les inflammations inutiles et répétées dans nos voies respiratoires.
Acquisition péri-natale
À la naissance, le système immunitaire muqueux du nouveau-né est relativement peu développé, mais la colonisation de la flore intestinale favorise son développement.
Dans l'intestin, la production d'IgA est fortement induite au cours de la colonisation des nouveau-nés par la flore intestinale, acquise au cours de l'accouchement et dans les heures qui suivent Macpherson AJ, Harris NL., Interactions between commensal intestinal bacteria and the immune system., dans Nat Rev Immunol. 2004 Jun;4(6):478-85. Lien PubMed.
Le lait maternel contient des anticorps (immunoglobulines A transmis au bébé via l'allaitement, sous une forme favorisant l'immunité des muqueuses.
Immunologie
En bref, sIgA est le principal anticorps sur lequel le système immunitaire s'appuie pour constituer la première ligne de défense contre les agents pathogènes, au niveau de la muqueuse. En raison de son statut de première ligne au sein du système immunitaire, le système immunitaire muqueux est à l'étude pour une utilisation dans des vaccins contre diverses affectionsMucosal Immunity and Vaccines, August 2003, y compris le SIDA et les allergies.